冷空氣激發(fā)前后運(yùn)動(dòng)性哮喘患者外周氣道功能的變化

逯勇 黃克武 張洪玉 常曉紅 張君 武寶梅 彭晶晶

北京市呼吸與肺循環(huán)疾病實(shí)驗(yàn)室，北京呼吸疾病研究所

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（北京 100020）

近年來(lái)的研究表明，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和氣道結(jié)構(gòu)重塑不僅發(fā)生在支氣管患者的大、中氣道，同樣發(fā)生于外周氣道[1-3]。目前有關(guān)哮喘患者外周氣道病變的研究主要來(lái)自于尸體解剖和通過(guò)纖維支氣管鏡取得的標(biāo)本[4-6]。外周氣道病變是哮喘的普遍現(xiàn)象還是病情發(fā)展的產(chǎn)物，目前尚不清楚；而外周氣道病變?cè)谶\(yùn)動(dòng)性哮喘（exercise-induced asthma，EIA）發(fā)病中的意義，目前也尚無(wú)定論?；趶?qiáng)迫振蕩原理（FOT）的脈沖振蕩法肺功能（IOS）檢測(cè)，能區(qū)分阻塞發(fā)生的部位（中心或外周）、嚴(yán)重程度及呼吸力學(xué)特征，且在檢測(cè)過(guò)程中無(wú)需受試者主動(dòng)配合[7]。冷空氣氣道激發(fā)試驗(yàn)屬于間接氣道激發(fā)試驗(yàn)，通過(guò)受試者過(guò)度通氣含有4.5～5.5%二氧化碳的冷空氣（-12℃ ～ -15℃），以改變受試者氣道表面的滲透壓和溫度，從而誘發(fā)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放組胺、白三烯、前列腺素等炎癥因子，導(dǎo)致氣道收縮。相對(duì)于組胺、乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)等直接氣道激發(fā)試驗(yàn)，冷空氣激發(fā)試驗(yàn)所引起的病理生理改變與運(yùn)動(dòng)性哮喘發(fā)作時(shí)的實(shí)際改變更加近似[8]。本研究通過(guò)對(duì)EIA患者過(guò)度通氣冷空氣后FEV1和R5-R20、R20等IOS指標(biāo)的變化，探討冷空氣激發(fā)前后運(yùn)動(dòng)性哮喘患者外周氣道功能的變化。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

EIA組：20例EIA患者來(lái)自2008年9月至2009年4月在北京朝陽(yáng)醫(yī)院健康呼吸中心或呼吸科門(mén)診就診的患者，年齡35.8±10.3歲，男性11例，女性9例。根據(jù)支氣管哮喘防治指南[8]，通過(guò)病史、既往氣道高反應(yīng)性或可逆性氣道阻塞的客觀依據(jù)作出支氣管哮喘診斷，至少滿(mǎn)足下列條件之一：（1）運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)后FEV1下降≥10%；（2）乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)后FEV1下降≥20%；（3）吸入沙丁胺醇后FEV1提高≥12%。所有患者均為非急性發(fā)作期患者，試驗(yàn)前FEV1≥70%預(yù)計(jì)值；所有患者均有運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘的病史；皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)對(duì)20種常見(jiàn)過(guò)敏原中的至少一種呈陽(yáng)性反應(yīng)。所有患者均無(wú)吸煙史，4周內(nèi)無(wú)哮喘急性發(fā)作史和急性上呼吸道感染史。

健康對(duì)照組：10名普通人，心肺功能正常，無(wú)吸煙史，近4周內(nèi)無(wú)上呼吸道感染史，年齡33.0±8.3歲，男女各5例。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)流程

按照入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選取研究對(duì)象，先行常規(guī)肺功能檢查，取FEV1≥70%預(yù)測(cè)值者，簽署知情同意書(shū)后進(jìn)入試驗(yàn)。囑所有受試者擇期停用茶堿類(lèi)、β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥物12小時(shí)，停用吸入糖皮質(zhì)激素、抗組織胺藥物48小時(shí)后于9am～12am再次就診。再次就診時(shí)采用德國(guó)Jaegere公司生產(chǎn)的脈沖振蕩肺功能測(cè)定儀（Master Screen IOS）行IOS和常規(guī)肺功能測(cè)定。如受試者FEV1< 70%預(yù)測(cè)值則退出試驗(yàn)，對(duì)FEV1≥70%預(yù)測(cè)值的受試者采用德國(guó)康訊公司生產(chǎn)的冷空氣激發(fā)試驗(yàn)系統(tǒng)（Ganshorn CAP），囑受試者以25倍FEV1為每分鐘通氣量目標(biāo)（相當(dāng)于MVV的70%）過(guò)度通氣4分鐘，吸入氣體溫度為-12 ℃～ -15℃，含有21%氧、4.5～5.5%二氧化碳和平衡氮?dú)?。在過(guò)度通氣冷空氣結(jié)束后第5、10、15、20、30分鐘分別行IOS和常規(guī)肺功能檢測(cè)，以冷空氣激發(fā)后FEV1下降≥10%作為冷空氣激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2.2 試驗(yàn)方法

脈沖振蕩肺功能（IOS）測(cè)定：采用德國(guó)Jaegere公司生產(chǎn)的脈沖振蕩肺功能測(cè)定儀（Master Screen IOS）行脈沖振蕩肺功能檢測(cè)?；颊咦?，頭呈水平位或稍微上仰，夾鼻夾，含口件，手掌壓住腮幫，自主平靜呼吸，呼吸平穩(wěn)后，開(kāi)始記錄一分鐘，重復(fù)測(cè)定3次，取其平均值。記錄受試者基礎(chǔ)狀態(tài)的中心氣道阻力（R20）、外周氣道阻力（R5-R20）等指標(biāo)。

肺容量測(cè)定：采用德國(guó)Jaegere公司生產(chǎn)的脈沖振蕩肺功能測(cè)定儀（Master Screen IOS）行FEV1、FVC測(cè)定。受試者首先正常呼吸，記錄3～5個(gè)潮氣呼吸后緩慢呼氣至ERV位，接著緩慢吸氣至肺總量（TLC）位，然后盡最大力量快速呼氣至沒(méi)有氣體再呼出（呼氣時(shí)間至少持續(xù)6秒），再用力快速完全吸氣回到TLC位。至少重復(fù)3次操作得到3次可接受的流速-容量環(huán)，如果2個(gè)FVC或FEV1的最大變異值在0.15 L之內(nèi)可以接受。

以上操作標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ATS/ERS）2005年制定的肺功能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)化操作指南[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基本資料

表1顯示，EIA組與健康對(duì)照組受試者在年齡、性別構(gòu)成、FEV1、FEV1%及在冷空氣激發(fā)試驗(yàn)中達(dá)到的分鐘通氣量（以FEV1的倍數(shù)表示）均無(wú)顯著性差異（P > 0.05）；EIA組FEV1/ FVC%低于健康對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 冷空氣激發(fā)試驗(yàn)中兩組受試者的通氣功能比較

表1顯示，EIA組冷空氣激發(fā)后FEV1降低百分比顯著高于健康對(duì)照組（P < 0.05）。EIA組中有15例（占75%）患者冷空氣激發(fā)試驗(yàn)達(dá)到陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，健康對(duì)照組中有1例陽(yáng)性，占10%。

表1 兩組受試者的基本資料及冷空氣激發(fā)后通氣功能比較

2.3 冷空氣激發(fā)試驗(yàn)中兩組受試者的氣道阻力比較

表2顯示，冷空氣激發(fā)試驗(yàn)前，EIA組受試者R5-R20明顯高于健康對(duì)照組；而R20兩組間無(wú)顯著性差異。冷空氣激發(fā)試驗(yàn)前后對(duì)比，EIA組受試者R5-R20、R20激發(fā)后均較激發(fā)前明顯升高；健康對(duì)照組受試者激發(fā)后R5-R20較激發(fā)前明顯升高，而R20激發(fā)前后無(wú)明顯變化。

EIA組外周氣道阻力在激發(fā)前后的變化[Δ（R5-R20）]相較中心氣道阻力變化（ΔR20）有顯著性差異。健康對(duì)照組激發(fā)后中心氣道阻力變化（ΔR20）和外周氣道阻力變化[Δ（R5-R20）]相比差異不明顯。

表2 兩組受試者在冷空氣激發(fā)試驗(yàn)中的氣道阻力比較

3 討論

相對(duì)于只涉及某一種刺激因子的組胺或乙酰甲膽堿藥物激發(fā)試驗(yàn)而言，冷空氣激發(fā)試驗(yàn)等間接氣道激發(fā)試驗(yàn)可以誘發(fā)組胺、白三烯、前列腺素等一系列炎癥因子的釋放，其對(duì)EIA患者的檢測(cè)敏感性較高[11，12]。本實(shí)驗(yàn)EIA組患者中，陽(yáng)性率達(dá)到75%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近，提示冷空氣激發(fā)試驗(yàn)對(duì)EIA是一種敏感的輔助診斷方法。通過(guò)物理刺激誘發(fā)多種炎癥因子釋放的過(guò)程也與EIA發(fā)生的實(shí)際病理生理改變更為相近。

本研究的結(jié)果顯示，EIA組患者在臨床控制狀態(tài)（FEV1、FEV1/FVC等指標(biāo)大致在正常范圍）下，即存在明顯的外周氣道功能異常，表現(xiàn)為R5-R20（反映外周氣道功能）明顯高于對(duì)照組；而此時(shí)EIA組和健康對(duì)照組的R20（反映中心氣道阻力）并無(wú)顯著差異。冷空氣激發(fā)試驗(yàn)對(duì)EIA組受試者R20、R5-R20的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，激發(fā)后Δ（R5-R20）（反映外周氣道阻力的變化程度）與ΔR20（反映中心氣道的阻力變化程度）相比有顯著性差異。冷空氣激發(fā)試驗(yàn)對(duì)健康對(duì)照組受試者R20的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而激發(fā)后R5-R20顯著升高，激發(fā)后中心氣道阻力變化和外周氣道阻力變化程度差異不明顯。

外周氣道包括直徑< 2 mm的小氣道與肺實(shí)質(zhì)[13]。既往曾因外周氣道阻力僅占總肺阻力的20%認(rèn)為該部位的阻塞對(duì)肺臟力學(xué)性質(zhì)以及通氣的影響很小，而將此區(qū)稱(chēng)為“靜區(qū)”。同時(shí)由于缺乏特異性的指標(biāo)和取材的困難，使得哮喘氣道炎癥和結(jié)構(gòu)重塑的研究?jī)H局限于中央氣道，而外周氣道病變?cè)谙l(fā)病中的作用被大大低估了。最大流量－容積曲線（MEFV）是最常用的測(cè)定小氣道功能的方法，用力呼氣中段流量、用力肺容積50%、25%的最大呼氣流速（FEF50、FEF25）等指標(biāo)被認(rèn)為是比較好的反映小氣道功能的指標(biāo)[14]，但由于其檢測(cè)需要受試者的主觀配合，測(cè)試結(jié)果容易受到測(cè)試時(shí)的人為因素和非生理性瞬間改變的影響，從而掩蓋輕度的小氣道功能變化；同時(shí)，這些指標(biāo)異?？赡苁切獾啦∽兊慕Y(jié)果，也可能是肺組織彈性功能減退的結(jié)果。脈沖振蕩法肺功能（IOS）檢測(cè)可區(qū)分中心及外周氣道阻力，測(cè)定時(shí)受試者只需平靜呼吸，測(cè)試結(jié)果較少受到用力呼吸引起的支氣管舒縮效應(yīng)以及人為因素的影響，在診斷氣道阻塞性疾病方面有較高的敏感性，有助于疾病的早期診斷和評(píng)估[7，15]。本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)肺功能達(dá)到臨床控制指標(biāo)的穩(wěn)定期EIA患者，中心氣道阻力接近正常對(duì)照，而其外周氣道阻力仍高于對(duì)照組，提示臨床控制的EIA患者仍存在外周氣道病變。

兩組受試者進(jìn)行冷空氣氣道激發(fā)試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，EIA患者激發(fā)后外周氣道阻力變化程度明顯高于中心氣道阻力變化，而對(duì)照組受試者冷空氣激發(fā)后外周氣道阻力與中心氣道阻力變化程度無(wú)明顯差異。這與King等的報(bào)道一致：周邊輕度阻塞的患者行乙酰甲膽堿氣道激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，外周氣道的反應(yīng)明顯高于中心氣道，而且是決定氣道高反應(yīng)的重要因素[16]。這些均提示EIA患者的外周氣道可能存在與中心氣道相似且更為嚴(yán)重的氣道炎癥，使外周氣道對(duì)致敏原的反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致外周氣道敏感性強(qiáng)于中心氣道。

綜上，本研究結(jié)果提示，冷空氣激發(fā)試驗(yàn)對(duì)于EIA是一種敏感的輔助診斷方法；EIA患者普遍存在外周氣道病變；EIA患者冷空氣激發(fā)試驗(yàn)時(shí)外周氣道的收縮反應(yīng)強(qiáng)于中心氣道，外周氣道病變?cè)贓IA的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

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