利魯唑?qū)V泛性焦慮癥患者海馬N-乙酰天門冬氨酸濃度的影響

姜壽峰，伍愛(ài)民

(1.浙江省干部保健中心，浙江 杭州 310016;2.廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 神經(jīng)科，廣東 廣州 510630)

廣泛性焦慮癥(GAD)為臨床比較多見(jiàn)的焦慮性神經(jīng)癥，患者多以睡眠障礙為主訴，經(jīng)常或持續(xù)地出現(xiàn)無(wú)明確對(duì)象或固定內(nèi)容的緊張不安，對(duì)事物過(guò)度擔(dān)心和煩惱，常伴有抑郁和精神衰弱等神經(jīng)癥性癥狀[1]。利魯唑?yàn)楣劝彼後尫乓种苿?，最初用于肌萎縮側(cè)索硬化癥的治療，越來(lái)越多的研究顯示利魯唑?qū)η榫w紊亂有效[2-4]。本研究以GAD患者為研究對(duì)象，觀察利魯唑治療的有效性以及患者海馬N-乙酰天門冬氨酸(NAA)濃度的變化，并探討兩者關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究所納入的研究對(duì)象均來(lái)自2009年1月-12月浙江省干部保健中心門診的GAD患者，共16例。入組患者符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-3)GAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組時(shí)排除以下病例:(1)伴有嚴(yán)重的心臟、肝臟或腎臟疾病的患者;(2)有嚴(yán)重自殺傾向及不合作者;(3)妊娠及哺乳期婦女;(4)嗜酒及癲癇病患者。另外納入8例健康受試者作為對(duì)照。全部對(duì)象均獲知情同意。

1.2 方 法

GAD患者每日服用利魯唑100 mg，早晚2次，共8周。在給藥前、給藥24 h和給藥8周采用磁共振波譜掃描(1HMRSI)(飛利浦3.0T磁共振波譜掃描儀)檢測(cè)海馬 NAA濃度[4]，結(jié)果用摩爾濃度表示。治療8周時(shí)的療效以漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和憂慮問(wèn)卷(PSWQ)進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療前和治療結(jié)束檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及心電圖各一次。

治療應(yīng)答定義為[5]:HAMA＜7或 PSWQ ＜5。

計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用SPSS10.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

16例患者均對(duì)利魯唑耐受良好，全部完成試驗(yàn)，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。治療 8周時(shí) 10例(62.5%)患者達(dá)到預(yù)先制定的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，其余6例(37.5%)為未應(yīng)答患者。給藥前對(duì)利魯唑的應(yīng)答和未應(yīng)答患者的臨床或人口學(xué)方面資料沒(méi)有顯著性差異(P＞0.05)，見(jiàn)表1。治療8周后應(yīng)答患者HAM和PSWQ評(píng)分與非應(yīng)答患者比較，差異顯著(P＜0.01);應(yīng)答患者治療后HAM和PSWQ評(píng)分與治療前比較，差異顯著(P＜0.01);未應(yīng)答患者治療后HAM和PSWQ評(píng)分與治療前比較無(wú)顯著差異(P＞0.05)。

2.2 海馬NAA濃度變化

見(jiàn)表2。治療前應(yīng)答患者與非應(yīng)答患者海馬NAA濃度均低于健康受試者(P＜0.05)。治療24 h，應(yīng)答患者海馬 NAA 濃度增加(9.4±3.4)%，非應(yīng)答患者則下降(9.5±3.8)%，而健康受試者海馬NAA濃度變化不大;治療8周時(shí)，應(yīng)答患者海馬NAA濃度增加(15.6 ±3.9)%，非應(yīng)答患者則下降(15.6 ±4.9)%，而健康受試者海馬NAA濃度變化不大。

表2 應(yīng)答患者、非應(yīng)答患者和健康志愿者的治療前后NAA濃度變化(mmol/L)

2.3 相關(guān)性分析

在GAP患者中分析焦慮癥改善的程度(HAM和PSWQ相對(duì)基線的改善率)與海馬NAA濃度變化率(相對(duì)基線)之間的相關(guān)性。治療8周時(shí)海馬NAA濃度變化率與 HAM(r=0.71，P ＜0.05)和PSWQ(r=0.56，P ＜0.05)的改善率相關(guān)。但是，基線海馬NAA濃度與治療8周的HAM(r=－0.41，P=0.145)和 PSWQ(r= －0.33，P=0.246)的改善率沒(méi)有相關(guān)性。

3 討論

利魯唑于1996年作為谷氨酸釋放抑制劑被用于治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。利魯唑的作用機(jī)制可能與其影響多種受體和離子通道功能相關(guān)，至少通過(guò)以下4條途徑產(chǎn)生作用[6]:(1)穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道;(2)通過(guò)激活G蛋白而抑制Ca2+內(nèi)流;(3)減少谷氨酸的釋放;(4)抑制N-甲基-D-天門冬氨酸受體功能。

NAA與蛋白質(zhì)和脂肪合成、維持細(xì)胞內(nèi)陽(yáng)離子濃度以及K+、Na+、Ca2+等陽(yáng)離子通過(guò)細(xì)胞及神經(jīng)膜的興奮性有密切關(guān)系。NAA濃度降低與神經(jīng)元或軸突的缺失有明顯的相關(guān)性，臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證明NAA含量下降可見(jiàn)于焦慮癥。因此GAD癥狀的惡化可能與NAA含量下降有關(guān)。MRS是利用核磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及其化合物定量分析的方法，主要是物理和化學(xué)分析方面的研究。磁共振波譜分析為目前唯一無(wú)損傷檢測(cè)活體器官和組織代謝、生化、化合物定量分析的技術(shù)，它可以反映人體能量代謝的病理生理改變。因此，本試驗(yàn)采用1HMRSI對(duì)受試者海馬NAA濃度變化進(jìn)行檢測(cè)。

多項(xiàng)研究表明利魯唑?qū)σ钟艋颊哂行?，并且?duì)抑郁患者的NAA水平具有升高作用，但確切機(jī)制尚不明確[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，服用利魯唑后，正常受試者和應(yīng)答患者海馬NAA濃度有持續(xù)升高的趨勢(shì)，特別是應(yīng)答患者治療8周海馬NAA濃度與治療前顯著升高(P＜0.05)，而未應(yīng)答患者經(jīng)利魯唑治療后海馬NAA濃度有持續(xù)下降的趨勢(shì)，特別是治療8周與治療前顯著降低(P＜0.05)。治療8周時(shí)，應(yīng)答患者海馬NAA濃度與健康受試者相比沒(méi)有顯著差異(P＞0.05)，而未應(yīng)答患者海馬NAA濃度顯著低于健康受試者(P＜0.05)。因此，初步判斷利魯唑治療GAD患者癥狀的改善與海馬NAA濃度升高有關(guān)。進(jìn)一步在GAP患者中分析焦慮癥改善的程度(HAM和PSWQ相對(duì)基線的改善率)與海馬NAA濃度變化率(相對(duì)基線)之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)海馬NAA濃度的變化與GAP患者的癥狀改善相關(guān)。因此利魯唑?qū)AP患者的治療作用與增加海馬NAA濃度有關(guān)。

盡管我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)GAD患者治療前神經(jīng)可塑性受損，但是應(yīng)答患者經(jīng)8周治療后顯示出海馬NAA濃度升高，表明神經(jīng)可塑性的替代指標(biāo)NAA可顯著地作為臨床終點(diǎn)的替代指標(biāo)。但是需要進(jìn)行更長(zhǎng)期的試驗(yàn)證明是否海馬NAA濃度的升高可以預(yù)示持續(xù)的臨床受益。并且由于本試驗(yàn)為探索性研究，所以納入患者數(shù)量有限。因此，需要進(jìn)行更大樣本量更長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)來(lái)確證本研究結(jié)果。

總之，利魯唑?qū)AP具有治療作用，其作用的發(fā)揮與增加患者海馬NAA濃度有關(guān)。

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