不同手術(shù)方式聯(lián)合術(shù)后放療對外陰鱗癌預(yù)后的影響

孫學(xué)明 張彥娜 梁東霞

外陰癌是1種不常見的女性生殖器惡性腫瘤，其發(fā)生率大約每年10萬人中1～2例，約占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的3%～5%，其中最多見的為外陰鱗狀細胞癌。手術(shù)治療是外陰癌主要的治療手段。Taussig(1940)和Way(1948)提出的外陰根治性切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)曾是外陰癌的標準術(shù)式，采用這種術(shù)式的5年生存率約為70%，但術(shù)后并發(fā)癥多，患者生存質(zhì)量明顯下降。近年來，隨著對外陰癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的不斷探索，以及新型化療藥物的不斷研發(fā)和放療設(shè)備及技術(shù)的不斷改進，輔助治療的地位在不斷加重，外陰癌的治療方式越來越傾向于個性化。我們回顧分析，1980年～2005年我院收治的150例外陰鱗癌的臨床病理資料，以探討影響外陰癌患者預(yù)后的各項臨床病理因素及不同手術(shù)方式聯(lián)合術(shù)后放療對外陰鱗癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般情況

1980年1月至2005年12月，中山大學(xué)腫瘤防治中心收治的、并經(jīng)病理檢查證實為外陰鱗癌患者150例，中位年齡62歲(32～84歲)。按照FIGO(2009)分期，可明確分期者101例［(行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)者)］，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為 58、3、36、4 例。

治療方式:行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)者101例，術(shù)后確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者40例，7例術(shù)后輔助放療;行外陰廣泛切除+腹股溝腫大淋巴結(jié)切除術(shù)者9例，術(shù)后均發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例術(shù)后輔助放療。行外陰廣泛切除術(shù)者40例，10例術(shù)后輔助放療。術(shù)后放療照射野均為腹股溝淋巴結(jié)引流區(qū)和(或)盆髂淋巴結(jié)引流區(qū)，采用60Co或直線加速器合并電子線照射。腹股溝采用垂直照射，野中軸相當(dāng)于腹股溝韌帶，上、下界平行于該韌帶，內(nèi)側(cè)達恥骨結(jié)節(jié)。盆腔腹股溝區(qū)的放照射野上界為恥骨聯(lián)合上緣上8～10 cm，相當(dāng)于第5腰椎上緣;下界為恥骨聯(lián)合上緣下4～5 cm，相當(dāng)于閉孔膜處;外界為股骨頭中線，內(nèi)界為臍恥連線外2 cm。每次照射劑量為2 Gy，每周5次，總劑量為30～69 Gy。

隨訪時間為3.7～297.7個月，中位隨訪時間為79.7 個月。

1.2 預(yù)后評價方法

采用總生存時間及無進展生存時間進行預(yù)后評價?？偵鏁r間為入院時間到末次隨訪時間或死亡時間，失訪者以末次隨訪時間計算。無進展生存時間為入院時間到腹股溝區(qū)域復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，離散型變量的比較采用χ2檢驗，生存率計算采用壽命表法，預(yù)后比較采用Kaplan-Meier法。多因素預(yù)后分析采用Cox回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 各臨床病理因素對外陰癌患者預(yù)后的影響

臨床病理因素中，年齡(P=0.008)、FIGO分期(P＜0.001)、腫瘤位置(P=0.010)、細胞分化(P=0.013)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否(P=0.005)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)(P ＜0.001)、淋巴結(jié)囊外擴散(P=0.027)和治療失敗模式(P=0.005)，是影響患者總生存時間的危險因素。FIGO分期(P=0.002)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否(P=0.008)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)(P＜0.001)和淋巴結(jié)囊外擴散(P=0.001)，是影響患者無進展生存時間的危險因素，見表1。

將上述單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床病理因素納入到Cox回歸模型進行多因素分析，結(jié)果顯示:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)為影響患者總生存時間(P＜0.001)及無進展生存時間(P=0.002)最重要的獨立預(yù)后因素(表2)。

2.2 不同治療方式對外陰癌患者預(yù)后的影響

本組中術(shù)后輔助放療的中晚期患者共23例，其中行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+放療者7例，所有患者均行＞50 Gy的外照射治療，無治療失敗病例(5年無進展生存率為100%)，2例死于心血管疾病，5年生存率為71%。行外陰廣泛切除+腹股溝腫大淋巴結(jié)切除術(shù)+放療者6例，放療劑量均≥50 Gy，5年生存率為25%，3例出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，5年無進展生存率為50%;行外陰廣泛切除術(shù)+放療者10例，5年生存率為46%，3例出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，5年無進展生存率為62%。另外，行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但未行術(shù)后輔助放療者30例，5年生存率為67%，4例出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，5年無進展生存率為84%。4種不同治療方式患者5年生存率及5年無進展生存率比較，均有明顯差異(P=0.031，P=0.016)。

行外陰廣泛切除術(shù)+放療的10例早期患者中，術(shù)前檢查(包括影像學(xué)檢查)均未發(fā)現(xiàn)明顯腫大淋巴結(jié)，5年生存率為46%，有3例出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，5年無進展生存率為62%。行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者中，術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)明顯淋巴結(jié)腫大的早期患者81例，5年生存率為84%，有2例出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，5年無進展生存率為97%。行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)者，5年生存率和5年無進展生存率均明顯高于行外陰廣泛切除術(shù) +放療者(P=0.010，P ＜0.001)。

行術(shù)后輔助放療的23例中晚期患者中，全量放療者(放療劑量50～60 Gy)15例，5年生存率為49%，未行全量放療者(放療劑量＜50 Gy)8例，僅有1例生存超過5年，5年生存率為13%，行全量放療者預(yù)后明顯好于未行全量放療者(P=0.022)。

表1 單因素分析臨床病理學(xué)因素對患者總生存時間及無進展生存時間的影響

表2 多因素分析臨床病理學(xué)因素對患者總生存時間及無進展生存時間的影響

3 討論

淋巴結(jié)狀態(tài)是外陰癌重要的預(yù)后因素，這個觀點已經(jīng)被廣泛接受。本研究顯示，陽性淋巴結(jié)個數(shù)不僅是外陰癌總生存時間最重要的獨立預(yù)后因素，也是無進展生存時間的獨立預(yù)后因素。GOG的一項研究顯示陽性淋巴結(jié)個數(shù)是最重要的獨立預(yù)后因素［1］。Lataifeh等報道腹股溝淋巴結(jié)陰性患者與1個淋巴結(jié)陽性患者5年生存率相近(66.6%和67.3%)，≥2個淋巴結(jié)陽性患者5年生存率明顯下降，為26.1%［2］。同時，也有研究顯示，腹股溝陽性淋巴結(jié)大小及是否有囊外擴散是預(yù)后的重要影響因素［3，4］。在FIGO的2009分期中也將陽性淋巴結(jié)個數(shù)、形態(tài)納入分期。正是因為淋巴結(jié)狀態(tài)對外陰癌預(yù)后的重要作用，所以尋找1種安全有效的治療方式才顯得如此重要。

本研究中，對于腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共3種處理方式:單純放療，腹股溝淋巴結(jié)活檢或腫大淋巴結(jié)切除術(shù)+放療，腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)+放療。我們將無進展生存時間定義為，從入院時間開始到腹股溝區(qū)域復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的時間。因為很多研究證實外陰癌如出現(xiàn)腹股溝區(qū)域復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，則預(yù)后明顯差于外陰原位復(fù)發(fā)者。而且，在我們的研究中，術(shù)后輔助放療的靶區(qū)均為腹股溝引流區(qū)和(或)盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)。所以，相對于外陰原位復(fù)發(fā)，將腹股溝區(qū)域復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移設(shè)定為無進展生存的終點更有意義。

1998年，Manavi等對65例T1N0-1期患者施行局部外陰腫物切除加腹股溝區(qū)照射，5年存活率達93.7%，與行外陰癌病灶切除加腹股溝淋巴結(jié)清掃者相比無明顯差異［5］。Perez等研究后也認為對T1-2N0期的患者采用單純放療或局部病灶切除加術(shù)后輔助放療，能有效降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，且療效與傳統(tǒng)手術(shù)相比無差異性［6］。Katz等對行不同治療方式的外陰癌患者進行的研究顯示，行淋巴結(jié)清掃術(shù)、行單純腹股溝區(qū)放療與行淋巴結(jié)清掃術(shù)+放療的患者相比，淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率相近(16%、13%和16%)，但單純放療可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［7］。

相反地，GOG的一項前瞻性研究(GOG88)將淋巴結(jié)陰性患者隨機分成單純腹股溝放療組和腹股溝淋巴結(jié)切除組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)27例初次接受腹股溝放射治療的患者中就有5例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，放療組局部復(fù)發(fā)率明顯高于手術(shù)組［8］。van der Velden等對3個研究進行回顧后發(fā)現(xiàn)，相對于手術(shù)，腹股溝區(qū)放療后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率更高，建議對于外陰癌患者，手術(shù)仍是首選治療方法［9］。

我們研究也發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)明顯腫大淋巴結(jié)的早期患者，行外陰廣泛切除術(shù)+放療者5年生存率僅為46%，10例中即有3例出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后明顯差于行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)者。而對于淋巴結(jié)陽性的中晚期患者，即使在外陰廣泛切除+腹股溝腫大淋巴結(jié)切除術(shù)后補充全量放療，預(yù)后仍然不佳，5年生存率僅為25%，且有50%患者復(fù)發(fā)。

Hyde等在2007年的研究將患者分為行腹股溝腫大淋巴結(jié)切除加術(shù)后腹股溝區(qū)放療組和腹股溝淋巴結(jié)清掃組，兩組腹股溝區(qū)域復(fù)發(fā)率無明顯差異，而在總生存時間和無進展生存時間上，前者明顯好于后者。但其他的研究也顯示，治療方式并不是獨立的預(yù)后因素，且腹股溝淋巴結(jié)清掃組的陽性淋巴結(jié)數(shù)量明顯高于腹股溝腫大淋巴結(jié)切除加術(shù)后腹股溝區(qū)放療組［10］。尤其對于最后一個結(jié)論來說，若腫大淋巴結(jié)切除術(shù)后的放療靶區(qū)，未將某些殘留的陽性淋巴結(jié)包括在內(nèi)，則很容易造成腹股溝區(qū)域復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，而行淋巴結(jié)清掃術(shù)+放療可最大限度地避免這類情況發(fā)生。我們研究中，行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+全量放療的患者無1例復(fù)發(fā)，預(yù)后明顯好于其余治療方式患者。對淋巴結(jié)陽性的中晚期患者，行腹股溝淋巴結(jié)行清掃術(shù)，術(shù)后補充全量放療者預(yù)后最好，但因病例數(shù)較少，仍需以后繼續(xù)收集病例進一步研究。另外，在FIGO2009分期中對腹股溝淋巴結(jié)狀態(tài)做了詳細的描述，而只有行腹股溝淋巴結(jié)清掃才能徹底明確淋巴結(jié)狀態(tài)。因此，對于有條件行淋巴結(jié)清掃者，還是建議先行淋巴結(jié)清掃，以明確淋巴結(jié)狀態(tài)，然后根據(jù)術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況決定是否行輔助放療。但是在本研究中并未包括治療后并發(fā)癥的分析，因此，對于術(shù)后放療后并發(fā)癥(尤其是下肢水腫問題)的處理，還需要進一步觀察研究。

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