伴發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動障礙的精神分裂癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的對照研究

陳大春修梅紅張保華卞清濤李占江張向陽

·論 著·

伴發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動障礙的精神分裂癥患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的對照研究

陳大春*△修梅紅△張保華△卞清濤△李占江*張向陽△

目的 探討外周血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）濃度與精神分裂癥伴發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動障礙（tadrive dyskinesia，TD）的關(guān)系。方法 收集精神分裂癥伴發(fā)TD患者61例、不伴發(fā)TD的患者78例，以及正常對照102名。用酶聯(lián)免疫吸附法檢測BDNF水平，采用不自主運(yùn)動量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）評估TD的嚴(yán)重程度，陽性和陰性癥狀量表 （positive and negative symptom scale，PANSS）評估患者精神癥狀。結(jié)果 TD組、非TD組和對照組的BDNF水平分別為 （9.35±1.60）μg／L、（10.12±2.03）μg／L、（12.27±2.7）μg／L，3組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝37.8，P＜0.01）；兩兩比較顯示，TD組和非TD組均低于對照組（P＜0.01），而TD組又低于非TD組（P＜0.05）。使用典型和非典型抗精神病藥物患者之間的BDNF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。TD組BDNF水平與AIMS總分、年齡、總病程負(fù)相關(guān)（r分別為－0.24、－0.32、－0.22，P均小于0.05），而在非TD組BDNF水平與上述因素均無相關(guān)（P＞0.05）。結(jié)論 精神分裂癥伴發(fā)TD患者外周BDNF濃度下降，且其水平與異常運(yùn)動嚴(yán)重程度相關(guān)，提示BDNF可能在TD的病理生理中發(fā)揮作用。

精神分裂癥 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 遲發(fā)性運(yùn)動障礙

遲發(fā)性運(yùn)動障礙（tadrive dyskinesia，TD）是由于長期服用抗精神病藥物所引起的一種特殊而持久異常的不自主運(yùn)動綜合癥。國內(nèi)報(bào)道發(fā)生率在21.7%［1］，國外報(bào)道為13%［2］。目前TD病理機(jī)制尚不十分清楚，近年來包括自由基和神經(jīng)毒性學(xué)說在內(nèi)的神經(jīng)元變性假說日益受到人們的重視［3］。在長期服藥的慢性精神分裂癥患者中，由于自由基產(chǎn)生過多或抗氧化酶的活性降低造成自由基對某些腦區(qū)損傷被認(rèn)為是形成 TD原因之一［4］。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （brain derived neurotrophic factor，BDNF）在神經(jīng)元生長、分化、突觸連接及神經(jīng)元存活與修復(fù)等過程中起著重要作用［5］。研究證實(shí)精神分裂癥患者BDNF水平低于正常對照且與精神癥狀相關(guān)［6－7］，BDNF不足或功能失調(diào)可能導(dǎo)致患者的受損神經(jīng)細(xì)胞無法及時(shí)修復(fù)，因此認(rèn)為BDNF亦可能參與了TD的病理機(jī)制。但國內(nèi)外目前對于TD與BDNF關(guān)系的研究仍較少［8］。故本研究通過比較精神分裂癥伴發(fā)和不伴發(fā)TD患者和正常人群血清BDNF水平以及BDNF水平與TD嚴(yán)重程度的相關(guān)性，探討TD可能發(fā)病機(jī)制。

1 對象和方法

1.1 研究對象 TD組和非TD組均來自2008年5～9月北京回龍觀醫(yī)院的精神分裂癥住院患者。TD組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅳ精神分裂癥診斷；②年齡＞18歲；③病程超過5年，服用穩(wěn)定劑量抗精神病藥物至少1個(gè)月；④異常不自主運(yùn)動量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）總分≥3。排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、各種軀體疾病及精神活性物質(zhì)使用。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的86例患者中61例有完整臨床資料和血標(biāo)本，故本研究對此61例有完整臨床資料患者進(jìn)行分析，其中男52例，女9例，年齡30～63歲，平均（51.5±6.6）歲，受教育年限 5～15年，平均（9.4±2.1）年，總病程 9～40年，平均（27.6±8.3）年，首次住院年齡（24.1± 7.7）歲，住院次數(shù)（3.7±2.5）次。使用藥物：服利培酮15例，氯氮平25例，典型抗精神病藥物21例，折合成氯丙嗪等效劑量為（444.2±246.3）mg／d。陽性和陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS）陽性癥狀分（13.1±5.4）分，陰性癥狀分（23.6±6.4）分，PANSS總分（63.7±14.0）分。

非TD組入組標(biāo)準(zhǔn)：①②③同TD組，④Simpson遲發(fā)性運(yùn)動專用量表總分為0。共78例，男64例，女14例，年齡32～65歲，平均 （50.5±5.8）歲，受教育年限3～15年，平均（9.6±3.1）年，總病程 9～51年，平均（26.6±8.8）年，首次住院年齡（23.5±7.2）歲，住院次數(shù)（3.2±2.1）次。使用藥物：利培酮23例，氯氮平35例，典型抗精神病藥物20例，折合成氯丙嗪等效劑量為（440.2±239.3）mg／d。PANSS陽性癥狀分（11.6±5.0）分，陰性癥狀分（21.7 ±6.8）分，PANSS總分（59.2±13.0）分。

正常對照組來自北京某社區(qū)的健康居民。排除：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種軀體疾??；②精神病陽性家族史；③酒精依賴及其它精神活性物質(zhì)使用。共102名，男77名，女25名，年齡30～65歲，平均（51.9±8.7）歲，受教育年限6～12年，平均（8.9±3.4）年。

3組的性別（χ2＝5.5，P＞0.05）、年齡及受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F＝2.4，1.8，P＞0.05）。TD組與非TD組之間總病程（t＝－0.6，P＞0.05）、首次住院年齡（t＝－1.2，P＞0.05）、住院次數(shù) （t＝－1.4，P＞0.05）、抗精神病藥物劑量 （t＝0.3，P＞0.05）及PANSS評分（t＝－1.8，P＞0.05）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究獲得北京回龍觀醫(yī)院倫理委員的批準(zhǔn)，研究對象或家屬對本研究均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集 評定工具：依據(jù)Schooler等［9］的TD研究診斷標(biāo)準(zhǔn)，先用Simpson遲發(fā)性運(yùn)動專用量表進(jìn)行篩選，用AIMS評定TD的嚴(yán)重性。對研究對象詳細(xì)記錄一般資料，采用PANSS對精神分裂癥患者的精神狀況進(jìn)行評定。研究開始前對研究人員進(jìn)行量表一致性培訓(xùn)，使組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）≥0.8。

1.2.2 血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子檢測 患者經(jīng)10～12 h禁食，于晨6：30～7：00取空腹靜脈血5 mL置4℃冰箱保存4 h，充分凝固后離心 （3000 g，10 min），分離血清，并于－20℃冰箱保存待測。用酶聯(lián)免疫吸附法（ELSIA）檢測BDNF，每一樣本進(jìn)行雙點(diǎn)測定，取平均值；所有樣本由同一人測定，批內(nèi)、批間差異分別為5%、7%。試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，測定過程嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有資料用Epidata 3.0輸入，采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的資料使用χ2檢驗(yàn)、方差分析、Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)ɑ＝0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 TD組、非TD組及正常對照BDNF水平比較

TD組、非TD組和對照組的BDNF水平分別為（9.35±1.60）μg／L、（10.12±2.03）μg／L、（12.27± 2.7）μg／L，3組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝37.8，P＜0.01）；兩兩比較顯示，TD組和非TD組均低于對照組 （P＜0.01），而TD組又低于非TD組 （P＜0.05）。以年齡及病程為協(xié)變量進(jìn)行方差分析，進(jìn)一步比較TD組與非TD組BDNF水平，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝4.86，P＜0.05）。

2.2 TD組患者BDNF水平與AIMS及臨床特征的相關(guān)性 86例TD患者中，BDNF水平與臨床特征作單因素相關(guān)分析，TD組BDNF水平與AIMS總分、年齡、總病程負(fù)相關(guān)（r分別為－0.24、－0.32、－0.22，P均小于 0.05），而在非 TD組 BDNF水平與上述因素均無相關(guān)（r分別為－0.03，－0.12，－0.12，P均大于0.05）。

2.3 不同類型抗精神病藥物對BDNF的影響 將全部患者所用抗精神病藥物分為典型和非典型藥物使用組，2組的 BDNF水平無明顯差異 （t＝－0.88，P＞0.05）。進(jìn)一步分析，也未在TD組和非TD組中發(fā)現(xiàn)兩類藥物對BDNF水平有影響 （t＝－0.48，P＞0.05；t＝－1.19，P＞0.05）。見表1。無論是所有患者、TD患者還是非TD患者BDNF水平與抗精神病藥物劑量（r分別為0.01、0.06、0.04，P均大于0.05）、治療時(shí)間均不相關(guān) （r分別為0.04、0.18、0.18，P均大于0.05）。

表1 典型與非典型抗精神病藥患者BDNF水平比較（μg／L，±s）

表1 典型與非典型抗精神病藥患者BDNF水平比較（μg／L，±s）

藥物組別典型抗精神病藥組非典型抗精神病藥組所有患者（n＝139）9.78±1.93 10.10±2.20 TD組（n＝61）9.39±1.99 9.32±2.10非TD組（n＝78）10.00±1.86 10.6±2.21

3 討論

遲發(fā)性運(yùn)動障礙是在長期使用抗精神病藥尤其是典型抗精神病藥后所出現(xiàn)的一種較嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)，致殘率高，預(yù)后差，嚴(yán)重影響患者的社會功能。目前關(guān)于TD發(fā)生的原因并不十分清楚，主要有多巴胺受體超敏假說及神經(jīng)元變性假說。但前者近年來受到質(zhì)疑，在應(yīng)用多巴胺受體激動劑時(shí)并沒有使TD病人的原有癥狀加重。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在長期使用抗精神病藥出現(xiàn)運(yùn)動障礙的大鼠中，其紋狀體的多巴胺代謝產(chǎn)物會明顯下降，神經(jīng)生化研究亦未揭示多巴胺受體上調(diào)同TD存在相關(guān)性［10］。所以，紋狀體突觸后的多巴胺受體活動過度同TD的長期持續(xù)存在沒有明確的相關(guān)性。而神經(jīng)變性學(xué)說越來越受到人們的重視，包括自由基神經(jīng)毒性及BDNF營養(yǎng)機(jī)制［7，11］。研究證實(shí)多巴胺神經(jīng)元生長及功能受到BDNF調(diào)節(jié)。

本研究結(jié)果表明，伴有TD精神分裂癥、非TD精神分裂癥患者BDNF水平顯著低于正常對照組。這一結(jié)果與目前國內(nèi)外研究一致［8，12－13］，支持精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育異常假說。本研究結(jié)果還顯示，伴有TD的精神分裂癥患者組BDNF水平顯著低于非TD患者組，并且BDNF水平與AIMS總分負(fù)相關(guān)。這與譚云龍等［8］的研究結(jié)果部分一致。他們比較了慢性精神分裂癥住院患者中TD組與非TD組的BDNF水平，結(jié)果顯示二者均低于正常對照組，但TD組與非TD組無差異；同時(shí)他們的研究也顯示BDNF水平與AIMS總分正相關(guān)。他們與本研究結(jié)果有些差異的原因可能與入組標(biāo)準(zhǔn)、研究對象病情不同有關(guān)。與譚云龍等［8］比較，本研究的樣本量大些，而患者的平均年齡、總病程及AIMS評分也均高些，這些意味著TD組的BDNF水平可能更低，從而使本研究可發(fā)現(xiàn)TD組和非TD組的差異。神經(jīng)營養(yǎng)因子的下調(diào)即低水平BDNF會導(dǎo)致神經(jīng)元變性進(jìn)一步加重，那么更可能產(chǎn)生TD。因此，本研究結(jié)果對TD病理機(jī)制的闡述更合理一些。此外，Park等［14］報(bào)道在精神分裂癥患者中BDNF基因多態(tài)性與糖原合成激酶－3β基因共存與是否產(chǎn)生TD密切相關(guān)。這些研究結(jié)果均驗(yàn)證了BDNF在TD病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用，支持TD神經(jīng)變性學(xué)說，即由于精神分裂癥總體BDNF水平低下導(dǎo)致多巴胺代謝異常，異常多巴胺通過自身氧化或單胺氧化酶形成自由基損傷黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的神經(jīng)元產(chǎn)生TD。除上述觀察到的研究結(jié)果之外，本研究中伴有TD精神分裂癥患者BDNF水平還與年齡、總病程顯著負(fù)相關(guān)，即TD患者BDNF含量隨著年齡、病程延長而逐漸下降，提示伴有TD的精神分裂神經(jīng)元變性在進(jìn)行性加重，也進(jìn)一步證實(shí)TD是一種進(jìn)展性、不可逆性損傷。

本研究另一結(jié)果是無論所有患者還是TD、非TD患者中，典型與非典型抗精神病藥物組的BDNF水平差異不顯著，BDNF水平與所用抗精神病藥物劑量、治療時(shí)間無相關(guān)性。國內(nèi)陳大春等［15］報(bào)道未服藥首發(fā)精神分裂癥經(jīng)12周利培酮治療，患者BDNF沒有顯著性變化。動物試驗(yàn)也表明，長時(shí)間予以大鼠注射典型與非典型抗精神病藥，大鼠下丘腦的BDNF和神經(jīng)營養(yǎng)因子水平并沒有明顯差異［16］。這些提示無論是單純精神分裂癥還是伴發(fā)TD精神分裂癥其低水平BDNF可能獨(dú)立于抗精神病藥物治療，反映疾病本身的病理生理過程。

本研究僅僅是一橫斷面研究，且患者病程較長，既往的用藥情況也較復(fù)雜，因此尚難明確抗精神病藥物與TD、BDNF之間的確切關(guān)系。精神分裂癥罹患TD原因較復(fù)雜，非單一因素的作用，可能涉及到基因、自由基神經(jīng)毒性、BDNF及抗精神病藥物共同作用的結(jié)果。BDNF與TD危險(xiǎn)因素如氧化應(yīng)激、抗精神病藥物、基因的易感性等之間關(guān)系尚需要進(jìn)一步研究。

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Comparative study on serum levels of brain-derived neurotrophic factors between schizophrenic patients with tardive dyskinesia and those without tardive dyskinesia.

CHEN Dachun， XIU Meihong， ZHANG Baohua，BIAN Qingtao，LI Zhanjiang，ZHANG Xiangyang.The First Clinical Department of Beijing Huilongguan Hospital，Beijing 100096，China.Tel：010－62715511.

Objective To explore relationship between serum levels of brain-derived neurotrophic factors（BDNF）and tardive dyskinesia（TD）in schizophrenic patients with TD and those without TD.Methods All patients satisfied DSM-IV criteria for schizophrenia.The serum BDNF levels were examined by using enzyme linked immunosorbent assay in patients with TD（n＝61）and patients without TD（n＝78）and controls（n＝102）.The severity of TD and psychopathology were assessed using the abnormal involuntary movement scale（AIMS）and positive and negative symptom scale（PANSS），respectively.Results The patients with TD［（9.35±1.60）μg／L］and those without TD［（10.12 ±2.03）μg／L］had lower serum BDNF levels than normal controls［（12.27±2.7）μg／L］（F＝37.8，P＜0.01）.The patients with TD had markedly lower serum BDNF levels than those without TD （P＝0.04）.The serum BDNF levels of patients with TD was inversely correlated with AIMS total score，age and duration of illness.In all patients，no significantly differences in serum BDNF levels was noted between atypical and typical antipsychotic treatment［（9.78±1.93）μg／L vs（10.10±2.20）μg／L，t＝－0.88，P＞0.05］.Conclusion The BDNF levels of schizophrenia with TD was decreased significantly.There may be a relationship between decreased BDNF levels and dyskinetic movements.BDNF may play an important role in the pathophysiology of TD.

Schizophrenia Brain-derived neurotrophic factors Tardive dyskinesia

R749.3

A

2011－06－23）

（責(zé)任編輯：曹莉萍）

* 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院精神病學(xué)系（北京 100088）

（E-mail：lizhj8＠ccmu.edu.cn，zhangxy9＠gmail.com）

△ 北京回龍觀醫(yī)院