英夫利昔單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎臨床觀察

吳 斌,朱 寧,毛 靜梁彩霞,蔡烈鳳,張曉蓮 長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院荊州市第一人民醫(yī)院血液風(fēng)濕科,湖北荊州434000

強(qiáng)直性脊柱炎 (AS)是一種慢性炎癥性疾病,主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱及外周關(guān)節(jié)。AS的病因未明,遺傳、環(huán)境和免疫因素共同發(fā)揮作用,治療不及時會導(dǎo)致殘疾。目前尚無特異的根治手段。近十多年來,雖然聯(lián)合使用改善病情抗風(fēng)濕藥 (disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs),如甲氨蝶呤 (MTX)、來氟米特 (LEF)等使AS的療效有了提高[1],但是仍有相當(dāng)部分患者特別是活動度高的患者,仍不能有效地緩解病情,骨質(zhì)破壞持續(xù)。近年來,應(yīng)用抗腫瘤壞死因子拮抗劑 (infliximab,商品名:類克Remicade)治療AS,取得顯著的療效。本文主要比較傳統(tǒng)DMARDS藥物與生物制劑在治療活動性高的AS患者的療效差異性。

1 對象與方法

1.1 對象

收集我院門診及住院AS患者20例,年齡18～60歲,所納入病例均符合美國1996年AS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],均為活動性AS。將所納入的20例AS患者隨機(jī)分為兩組,治療組10例,對照組10例。兩組患者臨床癥狀和血清學(xué)指標(biāo)之間比較差異均無顯著性。使用英利昔單抗組 (治療組)還排除了有急性、慢性感染,結(jié)核感染、惡性腫瘤、心力衰竭及其他慢性疾病的患者。

1.2 方法

治療組10例:口服MTX,每周1次,10～15mg,同時在第0、2、6、14周分別接受3mg/kg的英利昔單抗靜脈滴注;對照組10例:服用相同劑量 MTX外,聯(lián)合其他傳統(tǒng)改變病情藥 (DMARDs),如柳氮磺胺吡啶 (1.2g/d),來氟米特 (20mg/d),兩組隨訪時間均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價

觀察治療前及治療6周、12周后臨床及實驗指標(biāo),包括 BASDAI、脊柱痛 VAS、胸廓擴(kuò)張度、Schober及CRP、ESR進(jìn)行綜合評估。隨時記錄兩組患者治療期間可能發(fā)生的所有不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

以SPSS11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析,數(shù)據(jù)用ˉx±s表示,統(tǒng)計學(xué)方法包括配對t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀和實驗室指標(biāo)變化

治療6周后,兩組臨床癥狀和實驗室指標(biāo)均有改善。治療組在治療12周后BASDA、脊柱痛VAS、胸廓擴(kuò)張度、Schober、炎性指標(biāo)ESR、CRP改善非常明顯,明顯優(yōu)于對照組。具體見表1。

表1 類克治療前后臨床及實驗室指標(biāo)的變化

2.2 不良反應(yīng)

兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,無肝腎功能受損以及血細(xì)胞下降。治療組有1例患者出現(xiàn)不良反應(yīng),主要是上呼吸道感染,對癥處理后癥狀消失,有1例患者出現(xiàn)皮疹,經(jīng)抗過敏治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討 論

AS是一種病因不明的自身免疫性疾病,近來認(rèn)為其重點在于早期診斷、早期治療,疾病早期給予緩解病情的DMARDs能控制病情進(jìn)展,改善預(yù)后。目前治療AS的常用藥物包括緩解癥狀的NSAIDs和傳統(tǒng)的緩解病情抗風(fēng)濕藥 (DMARDs),后者發(fā)揮作用慢,臨床癥狀的明顯改善大約需1～6個月,雖不具備即刻止痛和抗炎作用,但有改善和延緩病情進(jìn)展的作用。目前尚不清楚 AS的治療首選何種DMARDs,但從療效和費用等考慮,一般首選 MTX,如聯(lián)合使用其他 DMARDs,療效雖能改善,但不良反應(yīng)也有明顯增加,而且仍有部分患者對傳統(tǒng)的治療方法不敏感,長期處于較高的疾病活動。

近年來研究發(fā)現(xiàn),TNF-α對中性粒細(xì)胞有很強(qiáng)的吸引能力,輔助中性粒細(xì)胞黏附至內(nèi)皮細(xì)胞,因此在RA的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵性的作用。在培養(yǎng)患者關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞時,采用抗體封閉TNF-α后,IL-1、IL-6、IL-8和粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生顯著減少。因此,在炎癥時封閉TNF-α比封閉滑液中其它濃度較高的細(xì)胞因子如IL-1抗炎效應(yīng)更全面。TNF-α拮抗劑是通過靶向治療影響RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。類克是由鼠Ig可變區(qū)及人Ig可變區(qū)組成的,針對腫瘤壞死因子的單克隆抗體,能結(jié)合TNF-a的單聚體、二聚體和三聚體,抑制其生物活性,類克不僅能結(jié)合跨膜TNF-α,還能結(jié)合可溶性TNF-α,甚至還能結(jié)合與受體已經(jīng)結(jié)合的TNF-α,與三聚體跨膜TNF-α結(jié)合,將與受體結(jié)合的所有TNF-α位點全部占據(jù),達(dá)到封閉TNF-α受體,抑制TNF-α介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng),因此可迅速地減輕炎癥,有效緩解病情,抑制關(guān)節(jié)破壞。此外,類克還具有通過激活補(bǔ)體以及ADCC(抗體依賴性的細(xì)胞毒性),特異性溶解產(chǎn)生TNF的活性細(xì)胞的作用[2]。

本結(jié)果顯示英夫利昔單抗聯(lián)合M TX治療AS患者起效迅速,12周后患者脊柱痛、胸廓擴(kuò)張度、Schober及CRP等指標(biāo)較治療前均明顯改善。所以英夫利昔單抗治療能更早期的緩解病情,且在維持治療階段有優(yōu)越效果。但本藥對AS患者延緩骨質(zhì)破壞方面的療效,以及其可能導(dǎo)致一些嚴(yán)重且罕見的不良反應(yīng),包括嚴(yán)重的細(xì)菌感染、脫髓鞘綜合征及類狼瘡反應(yīng)等,還需大樣本遠(yuǎn)期觀察。

[1]Braun J,Brandt J,Listing J,et al.Treatment of active ankylosing spondylitis with inflixmab:a randomized controlled multicentretriad[J].Lancet,2002,359:1187-1193.

[2]Siegel S A,Shealy D J,Nakada M T,et al.The mouse/human chimeric monoclonal antibody cA2 neutralizes T NF in vitro and protects transgenicmice from cachexia and TNF lethality in vivo[J].Cy tokine,1995,7(1):15-25.