受體三陰性乳腺癌的分子病理學(xué)特征和治療研究進(jìn)展

馬 婕綜述 張麗杰審校

乳腺癌是1種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,在生物學(xué)行為、組織形態(tài)及免疫表型方面存在很大差異。近年來(lái)，隨著基因技術(shù)的發(fā)展，學(xué)者們提出三陰性乳腺癌的概念。三陰性乳腺癌是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)，孕激素受體(progesterone receptor，PR)與人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表達(dá)均為陰性的乳腺癌。三陰乳腺癌具有不同于其他亞型乳腺癌的生物學(xué)行為、病理及臨床特征，對(duì)于抗HER-2的靶向藥物赫賽汀治療及內(nèi)分泌藥物治療不敏感,化療藥物雖對(duì)其有一定療效,但易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移且生存期較短。我們就三陰性乳腺癌的生物學(xué)特征、自然發(fā)展過(guò)程及目前的治療方法作一綜述，期待對(duì)其進(jìn)一步深入的研究。

1 三陰乳腺癌的分子病理學(xué)特征

1.1 三陰乳腺癌的分子亞型

由于乳腺癌基因譜表型的差異，研究者根據(jù)基因表達(dá)的分子特點(diǎn)對(duì)其進(jìn)一步分型，將乳腺癌分為5種亞型[1]。Lminal型是指腫瘤ER基因表達(dá)陽(yáng)性和乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞編碼蛋白基因表達(dá)陽(yáng)性，根據(jù)ER的表達(dá)程度及增殖情況又分為L(zhǎng)minalA和LminalB 2種亞型。ER表達(dá)陰性的腫瘤也被分為不同類(lèi)型，它們分別是：HER-2過(guò)表達(dá)型、normal-like型(正常乳腺基因表達(dá))和basal-like型(基底細(xì)胞樣)，其中HER-2過(guò)表達(dá)型是指腫瘤HER-2基因及染色體17q12上擴(kuò)增子基因的過(guò)度表達(dá)，normal-like型表達(dá)基底簇及非上皮細(xì)胞基因。basal-like型一般ER、PR及HER-2表達(dá)陰性，同時(shí)具有表達(dá)基底細(xì)胞和正常乳腺肌上皮細(xì)胞的基因的特點(diǎn)，包括CK5/6、CK14、CK17[2,3]。

1.2 三陰乳腺癌與basal-like型乳腺癌

三陰乳腺癌與basal-like型在臨床上有重疊性，雖然它們臨床及病理特征相似，但二者并非完全相同。basal-like型乳腺癌中某些特定的基因表達(dá)陽(yáng)性，這組基因常表達(dá)在乳腺上皮基底層，同時(shí)涉及細(xì)胞增殖、抑制凋亡、細(xì)胞遷移和細(xì)胞浸潤(rùn)，表現(xiàn)出組織學(xué)分級(jí)高、細(xì)胞增殖率強(qiáng)、腫瘤組織基質(zhì)少，易出現(xiàn)壞死區(qū)域及淋巴結(jié)浸潤(rùn)等特征[4]，常見(jiàn)的組織病理類(lèi)型是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，且化生性癌、髓樣癌和腺樣囊性癌較多發(fā)生[5]。basal-like型乳腺癌這些復(fù)雜的分子生物學(xué)特性可以用免疫組化的方法體現(xiàn)，即：ER、PR及HER-2失表達(dá)，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)或細(xì)胞角蛋白CK5/6和CK-17表達(dá)陽(yáng)性，并且這種方法已被廣泛使用，研究者在用免疫組化方法界定basal-like型乳腺癌時(shí)與使用基因芯片技術(shù)作對(duì)比，發(fā)現(xiàn)其特異性100%，敏感性83%[2，4]?；虮磉_(dá)分析證明，不是所有的basal-like型乳腺癌都是三陰乳腺癌，也不是所有的三陰乳腺癌表達(dá)特征與basal-like型乳腺癌相同，在大多數(shù)情況下這兩種分類(lèi)有相同的臨床特征、預(yù)后和治療手段，可以通過(guò)分析basal-like型乳腺癌來(lái)了解三陰性乳腺癌分子生物學(xué)特征。

1.3 三陰乳腺癌與BRCA1相關(guān)性乳腺癌

三陰乳腺癌和BRCA1基因突變?nèi)橄侔┰诒硇图胺肿犹攸c(diǎn)上有很多相似性[2,6]，有報(bào)道約55%的家族性乳腺癌表達(dá)了BRCA1基因，約75%的三陰乳腺癌為BRCA1相關(guān)性乳腺癌，80%～90%的BRCA1相關(guān)性乳腺癌為三陰乳腺癌[2]。BRCA1基因突變?nèi)橄侔┡cBasal-like亞型有相似的基因表達(dá)譜，大部分腫瘤免疫組化表現(xiàn)ER/HER-2表達(dá)陰性，CK5/6，CK-17及EGFR表達(dá)陽(yáng)性。

由BRCA1基因編碼的蛋白是1種多功能蛋白，在雙鏈DNA同源重組的斷裂修復(fù)過(guò)程中起著很重要的作用，它可以在多種分子通路中發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，維護(hù)基因組的穩(wěn)定性，包括DNA損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細(xì)胞周期調(diào)控等[7]。BRCA1基因的突變及BRCA1功能相關(guān)蛋白基因序列變化都會(huì)導(dǎo)致基因不穩(wěn)定性增加，影響B(tài)RCA1的腫瘤抑制功能，逃避機(jī)體防御系統(tǒng)的監(jiān)視，增強(qiáng)細(xì)胞非控制性，增大了發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。Basal-like型乳腺癌與BRCA1基因突變相關(guān)的三陰乳腺癌之間的相似性提示Basal-like型乳腺癌可能與BRCA1功能缺失或BRCA1基因修復(fù)機(jī)制的突變有關(guān)[2,3]。通過(guò)基因轉(zhuǎn)變導(dǎo)致功能失調(diào)的BRCA1的DNA片段修復(fù)，也許能給我們提供三陰乳腺癌新的治療靶點(diǎn)。

2 臨床特征

根據(jù)資料統(tǒng)計(jì),受體三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%,但在非洲裔美國(guó)人中發(fā)病率高達(dá)20.4%，研究者認(rèn)為，不論年齡和體重指數(shù)如何，與白人相比，黑人患三陰乳腺癌的幾率是白人的3倍以上[3]。而三陰乳腺癌更多發(fā)生于以下婦女:初潮及懷孕年齡早、哺乳期短、體重指數(shù)及腰臀比高，此外那些在哺乳期使用抑制泌乳的婦女有較高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。

三陰乳腺癌臨床表現(xiàn)呈腫塊直徑較大，預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高、侵襲性強(qiáng)及生存期短等特點(diǎn)[9]。傳統(tǒng)的預(yù)后因素包括淋巴結(jié)情況、組織學(xué)分級(jí)、生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)、腫塊大小、初發(fā)腫瘤的某類(lèi)基因例如ERBB2、p53的表達(dá)情況[10]。Dent等[11]對(duì)1608例乳腺癌患者作了10年隨訪，該入組患者中三陰乳腺癌患者的發(fā)病平均年齡為52歲，原發(fā)腫瘤病灶體積較大，組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)者占66%，淋巴結(jié)的陽(yáng)性率較高。在非三陰乳腺癌中，當(dāng)腫塊直徑<1 cm時(shí)淋巴結(jié)陽(yáng)性率為19%，腫塊直徑>5 cm時(shí)淋巴結(jié)陽(yáng)性率為90%，而三陰乳腺癌腫塊直徑<1 cm時(shí)淋巴結(jié)陽(yáng)性率高達(dá)55%，事實(shí)證明：非三陰乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨腫塊的增大而增高，而三陰乳腺癌患者無(wú)論腫塊大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率都很高。

研究顯示，三陰乳腺癌患者較其它類(lèi)型乳腺癌更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，三陰乳腺癌患者在5年內(nèi)發(fā)生肝、肺等內(nèi)臟及腦、脊髓等軟組織的轉(zhuǎn)移率為非三陰乳腺癌患者的4倍，診斷后的1～3年是其發(fā)生轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的高峰期[12]。三陰乳腺癌患者復(fù)發(fā)后生存時(shí)間明顯短于非三陰乳腺癌，中位生存時(shí)間只有13個(gè)月，但如果術(shù)后5年內(nèi)未復(fù)發(fā)，則將來(lái)復(fù)發(fā)率很低，術(shù)后8年之后幾乎就不再會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

3 治療

3.1 新輔助化療

臨床研究表明，新輔助化療的提出明顯提高了早期三陰乳腺癌對(duì)化療藥物的敏感性，并且改善了患者的預(yù)后[3]。行新輔助化療后三陰乳腺癌患者有很高的病理完全緩解率(pCR)，且明顯高于非三陰乳腺癌。有報(bào)道指出，盡管pCR與無(wú)病生存(DFS)和總生存(OS)有緊密的關(guān)系，但大多數(shù)三陰乳腺癌患者仍然預(yù)后較差，所以三陰乳腺癌較非三陰乳腺癌有較高病理緩解率和較低的總生存率的矛盾關(guān)系。

3.2 化療

3.2.1 蒽環(huán)類(lèi) 以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的三陰乳腺癌的治療還沒(méi)有得到完全肯定，但從理論上講蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)拓樸異構(gòu)酶Ⅱ表達(dá)及DNA修復(fù)異常的腫瘤有效。三陰乳腺癌拓樸異構(gòu)酶Ⅱ蛋白的過(guò)度表達(dá)一般是由于上調(diào)了蛋白表達(dá)的增殖信號(hào)。另外，三陰乳腺癌有很高的BRCA基因突變率，并伴有DNA修復(fù)功能損傷。BRCA的失表達(dá)或其功能喪失會(huì)影響DNA損傷修復(fù)介質(zhì)的敏感性，所以拓樸異構(gòu)酶Ⅱ的表達(dá)和DNA修復(fù)功能的失調(diào)能使蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)三陰性乳腺癌有效。最近一項(xiàng)Meta分析指出不僅HER-2陽(yáng)性的患者能從蒽環(huán)類(lèi)藥物的治療中獲益，同時(shí)HER-2陰性，特別是三陰乳腺癌對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物敏感[13]。

相反地，也有報(bào)道證明用蒽環(huán)類(lèi)藥物治療三陰乳腺癌的療效要劣于以環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的治療[14]。一項(xiàng)加拿大NCIC-CTG MA5實(shí)驗(yàn)將511例通過(guò)免疫組化明確分型的乳腺癌患者隨機(jī)分成2組，分別用CEF方案和CMF方案化療，結(jié)果CEF方案對(duì)三陰乳腺癌的療效劣于CMF方案，5年總生存率分別為51%，71%。所以，目前仍不能明確回答蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)三陰乳腺癌治療的療效。

3.2.2 紫杉類(lèi) 使用紫杉類(lèi)藥物治療三陰乳腺癌的療效不是非常明確，各種臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論不盡相同。BCIRG 001試驗(yàn)對(duì)比了TAC與FAC方案對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者的療效，隨機(jī)選取1350例患者，其中三陰乳腺癌患者192名，患者從TAC方案中獲益大于FAC方案，3年DFS分別為73.5%和60%[15]。在TACT試驗(yàn)中將4000例淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者隨機(jī)分為2組，一組用4周期FEC方案序貫4周期多西紫杉醇，另一組用以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療藥物，結(jié)果顯示多西紫杉醇組未顯出優(yōu)勢(shì)。

3.2.3 鉑類(lèi) 以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療藥物還未被列入乳腺癌的規(guī)范治療中，但開(kāi)展了鉑類(lèi)針對(duì)三陰乳腺癌治療的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)表明鉑類(lèi)治療三陰乳腺癌的敏感性超過(guò)了乳腺癌其它亞型，BRCA1基因與DNA雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān)，鉑類(lèi)藥物通過(guò)與雙鏈DNA交聯(lián)，導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂，阻滯DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Byrski等[16]對(duì)25例乳腺癌婦女進(jìn)行了一項(xiàng)小組研究，入組患者臨床分期為Ⅰ～Ⅲ期且BRCA1基因突變，不考慮其分子亞型，給予4周期順鉑新輔助化療后18例患者獲pCR(72%)，證明以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療對(duì)BRCA1突變的乳腺癌患者有很好的療效。

3.3 生物靶向治療

CLEATOR[2]的一項(xiàng)研究顯示未經(jīng)選擇的乳腺癌中只有約8%EGFR過(guò)表達(dá)，而約51%三陰乳腺癌EGFR過(guò)表達(dá),由于多數(shù)三陰性乳腺癌表達(dá)EGFR或干細(xì)胞因子受體(c-kit)，它們都是胞膜酪氨酸激酶(tyrosine kinase)受體,分別介導(dǎo)MAP激酶和AKT信號(hào)通路。有學(xué)者正在嘗試將一些靶向藥物例如Cetuximab(Erbitux,愛(ài)必妥)、Bevacizumab(Avastin,貝伐單抗) 、Gefitinib(Iressa,易瑞沙)、Erlotinib(Tarceva,特羅凱)、Imatinib(Gleevec,格列衛(wèi))、及Lapatinib(拉帕替尼)等運(yùn)用到三陰乳腺癌的治療中,已有一些臨床研究作出了有益的結(jié)論。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)針對(duì)102例晚期三陰性乳腺癌患者，以西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑作為二線(xiàn)治療,有效率18%,臨床獲益率27%,疾病進(jìn)展時(shí)間2個(gè)月,總生存期12個(gè)月[17]。

抗血管生成抑制劑Avastin是1種重組的人源化單克隆抗體,通過(guò)與VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面的相互作用，阻斷VEGF介導(dǎo)的生物活性,從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂,減少腫瘤新生血管形成,達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。近日瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院Linderholm等的一項(xiàng)回顧性研究顯示：與非三陰乳腺癌相比，三陰乳腺癌瘤體內(nèi)VEGF表達(dá)水平更高。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)(E2100臨床試驗(yàn))[18]顯示：對(duì)722例晚期乳腺癌患者一線(xiàn)使用Avastin聯(lián)合紫杉醇與單用紫杉醇作對(duì)比，90%患者為HER-2陰性，233例為三陰乳腺癌，結(jié)果表明HER-2陰性患者通過(guò)2種方案治療后PFS(無(wú)進(jìn)展生存期)及OS(總生存率)無(wú)明顯差異，但亞組分析提示Avastin聯(lián)合紫杉醇對(duì)三陰性乳腺癌的PFS獲益。

綜上所述，三陰性乳腺癌具有獨(dú)特的分子表型、侵襲性行為和獨(dú)特的轉(zhuǎn)移模式，不同于其它乳腺癌亞型。它不能從內(nèi)分泌治療和針對(duì)Her-2的靶向治療中獲益，雖然對(duì)化療敏感，但容易發(fā)生早期復(fù)發(fā)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。因此，探索高效安全的細(xì)胞毒藥物及化療方案顯得尤其重要。同時(shí)尋求針對(duì)三陰性乳腺癌的分子靶向藥物亦是今后乳腺癌研究的重點(diǎn)。隨著各項(xiàng)研究的深入，三陰性乳腺癌的治療會(huì)有更多的選擇。

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