隱匿性乳腺癌的診治探討

王紅鮮 陶霖玉 齊 柯 張好云 馮 鐸 孔 恒 陳天文 林秋生

隱匿性乳腺癌(occult breast cancer，OBC)是指以腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(axillary lymph node metastasis，ALNM)為首發(fā)癥狀，臨床體檢和影像學(xué)檢查均不能發(fā)現(xiàn)乳腺內(nèi)原發(fā)病灶的特殊類型乳腺癌。臨床上比較少見(jiàn)(小于1%)[1]，早在1907年由Halsted首先提出[2]，但長(zhǎng)期以來(lái)的樣本例數(shù)較少，沒(méi)有大宗的臨床研究，也未形成統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)?；仡櫺苑治鑫以菏罩蔚?例隱匿性乳腺癌患者的臨床資料，以探討其診治及預(yù)后情況，為其治療規(guī)范化積累經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

9例隱匿性乳腺癌患者為我院2003年1月～2010年1月收治的病例，年齡35～64歲，中位年齡47歲，病程2天～4個(gè)月。均以腋窩淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，乳腺觸診未捫及腫塊，5例可觸及局部腺體增厚、變硬。腋窩腫塊8例為單發(fā)結(jié)節(jié)，1例為2個(gè)未融合結(jié)節(jié)，直徑1.5～3.8 cm，中位2.7 cm，質(zhì)硬、光滑、邊界尚清，活動(dòng)度差，無(wú)紅腫及波動(dòng)感。乳腺彩超檢查：6例探及直徑<1.0 cm的低回聲結(jié)節(jié)，BI-RADS分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；3例未探及占位性病變。乳腺鉬靶X線：BI-RADS分級(jí)均為Ⅱ～Ⅲ級(jí)。胸部CT、腹盆腔彩超等檢查均排除乳腺外原發(fā)癌灶。

1.2 治療方法

本組6例患者行腋窩淋巴結(jié)空心針穿刺活檢，3例切除淋巴結(jié)后進(jìn)行活檢，病理檢查結(jié)果均提示為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腺癌。7例行乳腺癌改良根治術(shù)(Auchincloss術(shù)式)，2例實(shí)施保乳手術(shù)(擴(kuò)大切除可疑病變區(qū)的乳腺組織聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃)。術(shù)后輔助化療、放療(保乳術(shù)術(shù)后先放療、后化療)，化療方案均采用EC×4→T×4(E：表柔比星50 mg/M2·d1，C：環(huán)磷酰胺500 mg/M2·d1，D：多西他賽75 mg/M2·d1，21天為1個(gè)周期)。放療范圍包括胸壁、全乳、腋窩和鎖骨上區(qū)。對(duì)6例ER和(或)PR陽(yáng)性患者，給予5年的內(nèi)分泌治療(口服阿那曲唑1 mg·qd或他莫昔芬10 mg·bid)，3例Her-2陽(yáng)性(IHC+++)患者給予1年的曲妥珠單抗治療。

2 結(jié)果

術(shù)后乳腺組織標(biāo)本行病理學(xué)檢查：6例發(fā)現(xiàn)3～8 mm原發(fā)病灶(4例行根治術(shù)，2例行保乳術(shù))；4例為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，2例為浸潤(rùn)性小葉癌；3例找不到原發(fā)病灶。術(shù)后腋窩淋巴結(jié)標(biāo)本病理學(xué)檢查：9例均發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移(2～7個(gè))。密切隨訪1～8年：5例根治術(shù)患者及2例保乳術(shù)患者均未發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，至今無(wú)瘤生存；1例根治術(shù)患者術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，現(xiàn)帶瘤生存3個(gè)月；另1例根治術(shù)患者術(shù)后1.5年死于腦、肺及骨轉(zhuǎn)移。

3 討論

3.1 明確診斷

隱匿性乳腺癌的原發(fā)病灶較小，多數(shù)直徑小于10 mm，本文患者中乳腺內(nèi)最小病灶僅3 mm，查體時(shí)不易捫及。多普勒超聲對(duì)識(shí)別微小癌灶的敏感性較差；鉬靶X線能夠發(fā)現(xiàn)直徑3 mm的微小結(jié)節(jié)，且能顯示乳腺內(nèi)的異常鈣化，但浸潤(rùn)性小葉癌往往缺少鈣化，因而鉬靶X線的檢出率僅達(dá)到50%；乳腺M(fèi)RI具有對(duì)軟組織成像高敏感的優(yōu)勢(shì)，有助于提高乳腺實(shí)體瘤的檢出率[5]。德國(guó)學(xué)者Walter B最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MRI對(duì)乳腺癌檢出的假陰性率僅3.2%(7/222)[3,4]，且不受乳腺密度及植入體的影響。

約90%腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌來(lái)源于乳腺，出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非乳腺來(lái)源惡性腫瘤比較罕見(jiàn)，往往已有明顯的原發(fā)癌的臨床表現(xiàn)。目前學(xué)術(shù)界已經(jīng)公認(rèn)，對(duì)經(jīng)穿刺或切除活檢證實(shí)的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌的女性患者，臨床上未發(fā)現(xiàn)任何原發(fā)灶征象，絕大多數(shù)可列入隱匿性乳腺癌。少部分以腋窩腫塊為首發(fā)表現(xiàn)的乳腺外原發(fā)癌見(jiàn)于原發(fā)腋下的淋巴瘤、汗腺癌，以及呼吸、消化、生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤及皮膚惡性黑色素瘤等。檢測(cè)ER、PR的表達(dá)對(duì)確診隱匿性乳腺癌有重要價(jià)值，尤其在男性O(shè)BC患者，但兩者陰性并不能排除該診斷[6,7]，有賴于對(duì)其他部位癌轉(zhuǎn)移的排他性診斷。有意義的是，若在術(shù)后乳腺標(biāo)本連續(xù)切片中找不到原發(fā)病灶，測(cè)定腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中ER、PR的表達(dá)還有助于指導(dǎo)術(shù)后輔助性內(nèi)分泌治療的選擇。本組患者中6例呈ER和(或)PR陽(yáng)性，術(shù)后均給予為期5年的內(nèi)分泌治療。

3.2 術(shù)式選擇

目前對(duì)乳腺原發(fā)灶的處理方式存在較大爭(zhēng)議，行根治性切除全乳或保乳術(shù)：①切除全乳：認(rèn)為隱匿性乳腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是浸潤(rùn)性癌的表現(xiàn)，主張采用傳統(tǒng)的乳腺癌改良根治術(shù)(Auchincloss術(shù)式)，術(shù)后行輔助性化療、放療、內(nèi)分泌治療以及選擇性的靶向治療。②保乳模式：認(rèn)為對(duì)隱匿性乳腺癌患者行根治術(shù)和保留乳腺的手術(shù)，術(shù)后生存率無(wú)明顯差異，沒(méi)有必要以切除乳房為代價(jià)。目前推薦使用的保乳手術(shù)有2種：切除可疑病灶及其周圍至少1 cm范圍的擴(kuò)大切除術(shù)或象限切除術(shù)(切緣需經(jīng)病理學(xué)證實(shí)無(wú)癌細(xì)胞浸潤(rùn))，聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃；乳房完整保留，只行腋窩淋巴結(jié)清掃，術(shù)后嚴(yán)密隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶即行乳房切除術(shù)。兩種保乳術(shù)后均輔以全乳腺及區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)的放射治療加化療、內(nèi)分泌治療。Walker等[8]對(duì)596例隱匿性乳腺癌患者分別采取上述不同的手術(shù)方式，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)：根治性手術(shù)組患者10年生存率(73.9%)與保乳手術(shù)組(保乳①式)相比(75.7%)無(wú)明顯差異，而保乳②式術(shù)后10年生存率明顯低于前兩者(58.5%)，認(rèn)為保乳①式療效好。確保切緣陰性是保乳術(shù)成功的關(guān)鍵，文獻(xiàn)報(bào)道保乳術(shù)的切緣陽(yáng)性率高達(dá)20%～40%[9]，如何既能保持理想的乳房外形，又能獲得最佳切緣效果？大量的臨床對(duì)照研究顯示，切除距可疑腫塊周圍至少1cm的球形組織較為適宜。Krekel等比較了3種定位乳腺可疑病灶的方法：超聲定位 (ultrasound，US)、導(dǎo)絲定位 (wire localisation，WL) 和放射性核素示蹤定位 (radio-guided occult lesion localisation，ROLL)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超聲定位引導(dǎo)的保乳手術(shù)切緣陽(yáng)性率最低，具有相對(duì)的臨床使用優(yōu)勢(shì)[10]。

由于隱匿性乳腺癌的樣本例數(shù)有限，制定統(tǒng)一的治療模式顯然不現(xiàn)實(shí)。我們認(rèn)為，隱匿性乳腺癌存在事實(shí)上的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，按NCCN(2010年版)分期標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)列入Ⅱa期或以上分期(TXN1-2M0)，臨床治療應(yīng)提倡個(gè)體化。對(duì)于NCCN分期較高和/或具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)及時(shí)行規(guī)范化的乳腺癌改良根治術(shù)，反之則可保乳。擬行保乳的患者，術(shù)前應(yīng)予彩超、MRI或PET-CT影像檢查、定位可疑病灶，術(shù)式采用擴(kuò)大切除可疑病變區(qū)的乳腺組織；對(duì)于未發(fā)現(xiàn)可疑病灶患者，則保留全乳。保乳的同時(shí)聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃，術(shù)后輔以全乳腺及區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)的放射治療加化療和內(nèi)分泌治療。本組術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及死亡的2例患者，均為實(shí)施了乳腺癌改良根治術(shù)，而2例實(shí)施保乳的患者，至今無(wú)瘤生存。盡管本研究的病例數(shù)較少，但已經(jīng)顯示出保乳術(shù)的優(yōu)勢(shì)；本文僅2例實(shí)施保乳手術(shù)，原因在于以往保乳意識(shí)薄弱，部分患者無(wú)術(shù)后放療經(jīng)濟(jì)條件、具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或NCCN分期較高。

3.3 輔助治療

隱匿性乳腺癌是乳腺癌的1種特殊類型，治療原則應(yīng)等同，采用全身性的綜合治療，以手術(shù)切除為主，加以輔助性的全身治療。依據(jù)NCCN指南，對(duì)于激素受體陽(yáng)性患者，輔助性治療應(yīng)包括輔助性放、化療及內(nèi)分泌治療；受體陰性患者則極少?gòu)膬?nèi)分泌治療中獲益。有條件的Her-2陽(yáng)性(IHC“+++”或FISH擴(kuò)增)患者可行輔助性靶向治療，以提高治療效果。

惡性腫瘤的發(fā)生與一些遺傳物質(zhì)的改變有關(guān)，如乳腺癌至少與20個(gè)基因突變、缺失有關(guān)，基因治療是從根本上來(lái)去除病因，但由于存在一些重大關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題如可控性差、安全性低等，目前僅局限于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。隨著這些生物技術(shù)的突破，基因療法將會(huì)使乳腺癌患者受益，可能成為挽救那些無(wú)法接受手術(shù)、放療或化療患者生命的唯一選擇。

3.4 預(yù)后

影響乳腺癌預(yù)后的主要因素包括：原發(fā)癌的病理類型、激素受體表達(dá)的情況、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量，以及有無(wú)鎖骨上和其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)研究證實(shí)，隱匿性乳腺癌的預(yù)后優(yōu)于或相似于同期非隱匿性乳腺癌，推測(cè)其原因在于前者位于乳腺的原發(fā)灶較小源于癌細(xì)胞的增殖、侵襲力較弱，盡管出現(xiàn)了腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其生存率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率應(yīng)優(yōu)于非隱匿性乳腺癌。但隱匿性乳腺癌的原發(fā)病灶隱匿，容易延誤診治良機(jī)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)自腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌確診到乳腺原發(fā)灶的檢出約經(jīng)歷幾個(gè)月或十幾個(gè)月之久。文獻(xiàn)報(bào)道，隱匿性乳腺癌術(shù)后行常規(guī)全乳放療的患者5年和10年的腫瘤特異性生存率分別為72%和66%[11]，本文病例數(shù)量較少，9例患者中1例術(shù)后1.5年死于腦、肺及骨轉(zhuǎn)移，1例術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶。

隱匿性乳腺癌的療效較好，對(duì)于無(wú)原發(fā)癌征象的腋窩淋巴結(jié)腫大患者，應(yīng)及時(shí)穿刺或切除活檢以明確診斷，同時(shí)測(cè)定激素受體、Her-2受體水平，有助于選擇輔助性治療方案。術(shù)前借助高靈敏的影像設(shè)備定位乳腺可疑病灶，采取擴(kuò)大切除可疑病灶，聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃可取得根治疾病和提高患者生活質(zhì)量的雙重效果；對(duì)于未發(fā)現(xiàn)可疑病灶患者，則保留全乳，術(shù)后密切隨訪。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和人們對(duì)美的追求，乳腺癌的保乳手術(shù)越來(lái)越受到患者的青睞，所有符合保乳條件的隱匿性乳腺癌患者均可實(shí)施，但對(duì)于呈彌散性生長(zhǎng)的隱匿性乳腺癌患者應(yīng)慎重。

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