后抗生素時(shí)代生物飼料添加劑研發(fā)狀況與對策

李瑞珍 ，高 沂，宋獻(xiàn)藝，李向陽，趙 亮

（1.山西省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)資源與經(jīng)濟(jì)研究所，山西 太原 030006；2.山西省農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)信息研究所，山西 太原 030031）

飼料成本占到養(yǎng)殖成本的2/3，飼料核心技術(shù)是添加劑技術(shù)，生物技術(shù)又是添加劑技術(shù)核心之一。因此，研制能提高動(dòng)物生產(chǎn)性能且安全無害的添加劑新產(chǎn)品一直是畜牧業(yè)和飼料業(yè)的優(yōu)先課題。近年來，中國飼料添加劑產(chǎn)業(yè)發(fā)生了質(zhì)的變化，主流產(chǎn)品基本實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)化，由進(jìn)口國轉(zhuǎn)變?yōu)槌隹趪?；添加劑主流產(chǎn)品由一系列生物技術(shù)新產(chǎn)品組成，包括抗生素替代品、飼料酶制劑、微生態(tài)制劑、植物提取物、發(fā)酵飼料、轉(zhuǎn)基因飼用作物等。

我國飼料酶制劑產(chǎn)業(yè)雖起步于20世紀(jì)90年代，但20 a來取得了長足發(fā)展，作為第一飼料酶的國產(chǎn)轉(zhuǎn)基因植酸酶從研發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用到出口貿(mào)易都贏得了與國外產(chǎn)品比肩共進(jìn)的可喜局面[1]；植物提取物是重要的飼料用抗生素替代品之一，植物源性的中草藥是我國具有數(shù)千年開發(fā)應(yīng)用歷史的國粹，在植物種質(zhì)資源、方劑配方、臨床應(yīng)用方面至今仍具國際優(yōu)勢，而在機(jī)制研究和分離工程方面比較薄弱。中國在飼料添加劑產(chǎn)品方面的相對優(yōu)勢分別反映了我國技術(shù)研發(fā)的國際水平、產(chǎn)業(yè)發(fā)展的實(shí)力和悠久厚實(shí)的文化特色。

1 生物飼料添加劑產(chǎn)品的技術(shù)研發(fā)現(xiàn)狀和方向

隨著飼料添加劑向高效、安全、環(huán)保、多功能方向發(fā)展，采用現(xiàn)代生物技術(shù)研制對動(dòng)物具有特定生物學(xué)活性和功能的新型安全添加劑（包括飼用活性肽、飼用酶制劑、微生態(tài)制劑和植物提取物四大類），已成為當(dāng)前生物飼料添加劑技術(shù)發(fā)展的主要趨勢。

我國生物飼料技術(shù)研發(fā)在不少方面取得了長足進(jìn)步和重要成果，部分品種達(dá)國際水平；但是整體水平依然落后，缺乏戰(zhàn)略性和基礎(chǔ)性平臺(tái)技術(shù)研究，最新分子生物學(xué)研究成果應(yīng)用相對落后，對微生物與基因資源研究不重視，以模仿跟進(jìn)國際成熟技術(shù)為主，原因在于缺乏源頭創(chuàng)新的政策導(dǎo)向，也與立項(xiàng)過于剛性、考察指標(biāo)硬化、產(chǎn)業(yè)化目標(biāo)短而強(qiáng)有關(guān)；知不足而后能進(jìn)，現(xiàn)就4種添加劑產(chǎn)品的現(xiàn)狀逐一加以分析。

1.1 飼用酶制劑

目前，我國登記注冊生產(chǎn)飼料用酶制劑的廠家過百家，為了從飼料應(yīng)用領(lǐng)域分一杯羹，很多其他專業(yè)酶制劑企業(yè)紛紛通過二次技術(shù)開發(fā)迅速進(jìn)入了門檻不高的飼料酶領(lǐng)域；國內(nèi)外產(chǎn)品在我國市場勢均力敵，具體表現(xiàn)為國內(nèi)產(chǎn)品具有價(jià)格優(yōu)勢，外企產(chǎn)品具有質(zhì)量優(yōu)勢。國內(nèi)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的飼料酶研制源頭創(chuàng)新成果不斷增加，潛力巨大、前景良好。

國產(chǎn)飼料酶生產(chǎn)應(yīng)用總體技術(shù)水平落后，生產(chǎn)遠(yuǎn)未形成適度規(guī)模。在此領(lǐng)域如何整合優(yōu)勢、發(fā)揮規(guī)模效應(yīng)也有很大空間和余地。目前，我國飼料酶年產(chǎn)量約3萬t、產(chǎn)值近2億元，在飼料工業(yè)和添加劑預(yù)混料產(chǎn)值中分別占0.04%和0.48%；我國加酶配合飼料比例約為10%，如按70%配合飼料添加0.2%酶制劑計(jì)算，則飼料酶潛在需求為10.29萬t，尚有7.29萬t增長空間[2]。

目前，產(chǎn)酶微生物基因工程技術(shù)與傳統(tǒng)育種技術(shù)并存，部分酶種達(dá)到國際水平?，F(xiàn)代生物技術(shù)是飼用酶研究的主流技術(shù)，提高產(chǎn)量、降低成本、改進(jìn)酶應(yīng)用中關(guān)于質(zhì)與量兩方面的限制因子，既是傳統(tǒng)難題也是飼用酶今后的主攻方向。相對講，單一飼料酶種的研發(fā)乃至產(chǎn)業(yè)化終屬于短線項(xiàng)目，在條件具備、能夠厚積薄發(fā)有所作為的時(shí)候，我們應(yīng)該有勇氣和智慧問鼎纖維素酶、蛋白酶等飼料酶種和復(fù)合酶系等難題，以取得長線項(xiàng)目的國際話語權(quán)和一席之地。

1.2 飼用肽類產(chǎn)品

目前，國內(nèi)關(guān)于飼用生物活性肽的研究還集中在實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品的應(yīng)用功能與生產(chǎn)性能觀察階段，研制技術(shù)主要停留在采用蛋白酶水解粗蛋白資源獲得目標(biāo)產(chǎn)物的水平上，產(chǎn)物是化學(xué)成分、結(jié)構(gòu)信息和功能效果模糊的蛋白質(zhì)水解混合物，能快速產(chǎn)業(yè)化的成果幾乎沒有，因此，國內(nèi)飼料肽類產(chǎn)業(yè)還沒有真正起步。包括食品和醫(yī)藥用途在內(nèi)，迄今真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的肽類產(chǎn)品只有乳鏈菌肽和谷胱甘肽。乳鏈菌肽多用于乳制品和肉制品的保鮮，而谷胱甘肽是一種具有多種重要生理功能的三肽，臨床上用于肝病、藥物或重金屬中毒的治療，并可與抗癌藥合用。谷胱甘肽在食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用日益受到人們的重視。

而以新藥研究為主要目標(biāo)的基于化學(xué)合成水平和分子生物學(xué)水平的基礎(chǔ)研究才剛開始，具有探索性，這些工作是奠定飼料肽類產(chǎn)品技術(shù)的重要基礎(chǔ)，它代表未來飼用肽類產(chǎn)品技術(shù)研發(fā)的發(fā)展方向，值得及早重點(diǎn)投入。

國家十分重視肽類產(chǎn)品研制，從國家“九五”到“十一五”攻關(guān)以及“863”計(jì)劃都從戰(zhàn)略高度安排了人用蛋白質(zhì)（肽）藥物基因工程和飼料用肽類產(chǎn)品研究項(xiàng)目，并取得了較豐富的前期成果，積累了人才、材料和方法[3]。從近10 a的實(shí)際情況看，課題目標(biāo)設(shè)想過于空泛宏大而不切實(shí)際，必然很難落到實(shí)處，還不如實(shí)事求是夯實(shí)必要的基礎(chǔ)更為可靠，那些認(rèn)為依靠某種抗菌肽產(chǎn)品研究能夠替代傳統(tǒng)的飼料抗生素的想法，既不現(xiàn)實(shí)，也缺乏科學(xué)依據(jù)。

1.3 飼用微生態(tài)制劑（微生物添加劑亦稱益生菌）

Probiotic和微生態(tài)制劑等，主要包括酵母菌、芽孢桿菌、乳酸菌、光合細(xì)菌等。目前，開發(fā)應(yīng)用的飼用微生物的品種很多，但出于對菌種安全性的考慮，參考?xì)W盟標(biāo)準(zhǔn)和醫(yī)藥法規(guī)，我國《飼料添加劑品種目錄（2008）》準(zhǔn)予使用的僅有16種。

我國對飼用微生物研究始于20世紀(jì)80年代，目前國內(nèi)產(chǎn)品以芽孢桿菌、乳酸桿菌、酵母菌為主。以芽孢桿菌為主的復(fù)合微生態(tài)制劑效果好、應(yīng)用多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國微生物添加劑的年產(chǎn)量約1萬t左右，大約是年需求量的10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上飼料工業(yè)發(fā)展的需要[4]。飼料行業(yè)寡糖產(chǎn)品以異麥芽寡糖、果寡糖為主；研究技術(shù)主要是依靠特定酶分解植物性多糖原料或轉(zhuǎn)移合成中間底物獲得目標(biāo)產(chǎn)品，普遍存在目標(biāo)產(chǎn)物檢測難、寡糖生產(chǎn)關(guān)鍵酶產(chǎn)酶水平低、后續(xù)分離技術(shù)不過關(guān)、應(yīng)用配套研究不深不全、產(chǎn)品質(zhì)量和應(yīng)用效果不穩(wěn)定等。得益于功能性食品產(chǎn)業(yè)最近10多a的發(fā)展，微生態(tài)產(chǎn)品研發(fā)方法、技術(shù)、成果甚至產(chǎn)品可直接移植到飼料產(chǎn)業(yè)，飼料領(lǐng)域的很多方面，如畜牧業(yè)，其生產(chǎn)實(shí)踐已走在了理論研究和專業(yè)法規(guī)的前面，而監(jiān)督管理工作還相對滯后。

微生物添加劑技術(shù)的發(fā)展趨勢主要集中在:（1）加強(qiáng)飼用微生物資源的開發(fā)與利用，引進(jìn)國外優(yōu)良菌種資源，加強(qiáng)菌種資源特別是極端環(huán)境特殊微生物資源的搜集；（2）關(guān)注益生菌存活機(jī)理研究，細(xì)菌附、定植機(jī)制的研究以及益生作用的微生態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)原理研究等；（3）建立飼料用微生物標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，開展產(chǎn)品的安全性評價(jià)研究；（4）研究建立實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型、明確飼用微生態(tài)制劑的作用機(jī)理；（5）建立高密度發(fā)酵方法，提高我國飼用微生物的發(fā)酵工藝和產(chǎn)品后加工工藝水平，以及飼用微生物添加劑加工、保存和使用水平；（6）加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，強(qiáng)化監(jiān)管，尤其應(yīng)對生產(chǎn)中的菌種、活菌含量、保質(zhì)期標(biāo)準(zhǔn)和商品標(biāo)簽規(guī)范等制定出可操作和便于檢查的細(xì)則，規(guī)范微生物產(chǎn)品的研制、生產(chǎn)、營銷和使用，應(yīng)盡快制訂和完善針對這類特殊生物制劑的專門法規(guī)，改變行政監(jiān)管落后于生產(chǎn)實(shí)踐的被動(dòng)局面。

1.4 植物提取物（中草藥）產(chǎn)品

中草藥屬純天然物質(zhì)，有促進(jìn)動(dòng)物生長、增強(qiáng)其體質(zhì)、促進(jìn)新陳代謝、提高生產(chǎn)性能、抗應(yīng)激和防治疾病等作用，因而受到我國畜牧工作者的重視，通過大量試驗(yàn)，驗(yàn)證了中草藥作為飼料添加劑的各種功效。我國現(xiàn)有中草藥材13000多種，常用的有5000多種，其中已有200余種用于中草藥飼料添加劑[5]。我國中草藥品種、數(shù)量和種植規(guī)模均處于世界領(lǐng)先地位。

中草藥飼料添加劑在應(yīng)用中存在不穩(wěn)定的問題，原因在于動(dòng)物生長條件、組方和生產(chǎn)工藝等方面存在差異。市場上中草藥飼料添加劑產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊，存在的問題主要有:（1）中草藥配伍和作用機(jī)理還不十分明晰，中草藥并非完全無毒副作用，使用不當(dāng)，也會(huì)有毒副反應(yīng)甚至致命。另外，由于復(fù)方中草藥功效成分復(fù)雜，其中某種成分與其他飼料添加劑可能存在拮抗作用。因此，在使用前要先經(jīng)過安全試驗(yàn)，這方面工作相當(dāng)薄弱。（2）中草藥飼料添加劑產(chǎn)品大多粗糙，系經(jīng)簡單加工的中草藥混合物，用量大、起效慢、質(zhì)量差，很難適應(yīng)畜牧業(yè)規(guī)?；?、集約化、現(xiàn)代化生產(chǎn)的需要。（3）缺乏中草藥飼料產(chǎn)品的行業(yè)或國家標(biāo)準(zhǔn)，中草藥配方五花八門，缺乏科學(xué)性，質(zhì)量檢測無據(jù)可依，存在很大隨意性。

中草藥飼料添加劑在飼料工業(yè)應(yīng)該具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著我國畜牧業(yè)由傳統(tǒng)粗放型向現(xiàn)代化集約型生產(chǎn)經(jīng)營的轉(zhuǎn)變，以及對動(dòng)物性食品品質(zhì)要求的日益提高，以具有防病保健、促進(jìn)生長、無耐藥性、無毒副作用、無殘留等特點(diǎn)的中草藥飼料添加劑替代飼料抗生素是發(fā)展的必然趨勢。

中草藥添加劑的研究趨勢主要在以下幾方面:（1）深入研究中草藥功效成分、各成分間的相互作用、在動(dòng)物體內(nèi)的作用機(jī)理、組方配伍方式、加工工藝炮制方式等。（2）按照效果明確、成本合算、藥源廣泛、穩(wěn)定性好、無毒高效、易于控制等配方原則，推進(jìn)制劑微量化、產(chǎn)品系列化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化。（3）進(jìn)行中草藥飼料添加劑生產(chǎn)技術(shù)及工藝工程化研究；規(guī)范經(jīng)典的提取、濃縮、分離、干燥、造粒等單元操作過程；同時(shí)研究新的生產(chǎn)工藝技術(shù)；研究中草藥飼料添加劑的多種劑型；研究新型中草藥飼料添加劑配套生產(chǎn)設(shè)備。（4）建立中草藥飼料添加劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，利用現(xiàn)代植物化學(xué)理論和儀器分析手段，對中草藥有效成分進(jìn)行提取、分離、鑒定，根據(jù)中草藥有效成分分析、試驗(yàn)動(dòng)物反應(yīng)、安全性研究等提出明確的理論及其質(zhì)量控制方法。

2 我國生物飼料添加劑產(chǎn)品研發(fā)的目標(biāo)與對策

重視微生物和基因資源研究，鼓勵(lì)源頭創(chuàng)新性研究；傾斜支持生物飼料添加劑平臺(tái)建設(shè)，扶持培養(yǎng)高水平的人才團(tuán)隊(duì)；主攻關(guān)鍵產(chǎn)品研制技術(shù)，引導(dǎo)生物飼料添加劑技術(shù)與產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

2.1 飼用酶制劑

（1）重視新基因資源發(fā)掘、建庫和源頭創(chuàng)新研究。利用我國地域廣闊、生態(tài)多樣性與特異性條件，加強(qiáng)新的微生物和基因資源開發(fā)研究。（2）建立基礎(chǔ)性平臺(tái)技術(shù)，解決飼料酶性質(zhì)的共性問題:應(yīng)用基因工程技術(shù)、蛋白質(zhì)工程技術(shù)、生化工程技術(shù)研究解決飼料酶耐高溫、耐酸性、耐胃蛋白酶水解的共性技術(shù)難題。（3）發(fā)揮已有優(yōu)勢重點(diǎn)突破:選擇少數(shù)有基礎(chǔ)的重點(diǎn)酶種（營養(yǎng)型、功能型、環(huán)保型），應(yīng)用基因工程技術(shù)提高產(chǎn)酶水平、降低生產(chǎn)和應(yīng)用成本[6]。（4）加快相關(guān)配套新技術(shù)如發(fā)酵技術(shù)、分離提取技術(shù)、保護(hù)技術(shù)等研究。（5）進(jìn)行酶技術(shù)移植與交叉研究，建立飼料酶應(yīng)用平臺(tái)技術(shù)。

2.2 飼用肽類產(chǎn)品

（1）高起點(diǎn)高目標(biāo)定位:國內(nèi)外飼用肽類產(chǎn)品技術(shù)差異不大，根據(jù)已有基礎(chǔ)條件選好切入點(diǎn)，有望取得國際水平成果。（2）共性平臺(tái)技術(shù)建設(shè):建立以生物技術(shù)為主的飼用肽類產(chǎn)品的研發(fā)共性平臺(tái)技術(shù)。（3）產(chǎn)肽微生物基因工程菌構(gòu)建:利用DNA重組等技術(shù)，通過生物細(xì)胞的發(fā)酵或培養(yǎng)直接表達(dá)出目的抗菌肽，利用生物工程技術(shù)生產(chǎn)活性肽。（4）優(yōu)化表達(dá)和分離純化技術(shù):應(yīng)采用化學(xué)、分子生物學(xué)、生物技術(shù)等手段研制針對性更強(qiáng)的寡肽產(chǎn)品及其大規(guī)模低成本生產(chǎn)技術(shù)。

2.3 飼用微生態(tài)制劑

（1）研究建立利用生物工程技術(shù)有針對性篩選、改造動(dòng)物微生態(tài)目標(biāo)菌群的遺傳基因的共性平臺(tái)技術(shù)。（2）研究建立動(dòng)物微生態(tài)目標(biāo)菌群功能性指標(biāo)測量與評價(jià)的無菌動(dòng)物模型系統(tǒng)[7-8]。（3）研究優(yōu)良動(dòng)物微生態(tài)菌種低成本產(chǎn)業(yè)化技術(shù)和活菌保護(hù)技術(shù)。（4）突破幾種重要寡糖生產(chǎn)的關(guān)鍵酶應(yīng)用基因工程改造和生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)，實(shí)現(xiàn)這些重要寡糖生產(chǎn)酶和相應(yīng)寡糖的低成本工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)。（5）明確不同微生態(tài)產(chǎn)品之間生物學(xué)關(guān)系和微生態(tài)產(chǎn)品與動(dòng)物微生態(tài)之間的關(guān)系。（6）建立國家飼料微生物菌種標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室（中心）和建立飼料微生物菌種鑒定的標(biāo)準(zhǔn)程序。

2.4 飼用植物提取物產(chǎn)品

（1）建立植物次生代謝產(chǎn)物的現(xiàn)代分離科學(xué)與技術(shù)，實(shí)驗(yàn)與工程，設(shè)備與工藝體系；（2）強(qiáng)化動(dòng)物代謝組學(xué)和對應(yīng)的植物提取物研究；（3）建立以藥效成分為核心節(jié)點(diǎn)的組合化學(xué)與組合方劑學(xué)網(wǎng)絡(luò)（層次、連接與系統(tǒng)）；（4）建立來源于藥用植物以藥效成分為核心的組合化學(xué)庫和組合方劑庫；（5）創(chuàng)新植物提取物藥理學(xué)研究，嘗試建立植物提取物有效成分的動(dòng)物應(yīng)答代謝網(wǎng)絡(luò)。

2.5 其他建議

加強(qiáng)和規(guī)范轉(zhuǎn)基因飼料添加劑新產(chǎn)品的安全性評估；重視科學(xué)研究人才隊(duì)伍建設(shè)，尤其是領(lǐng)軍人物的培養(yǎng)；加強(qiáng)生物飼料添加劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)建設(shè)。

最后需要指出的是，在致力于替代傳統(tǒng)飼料抗生素的努力中，不可以指望依靠以上單一產(chǎn)品能夠畢其功于一役，往往需要多種產(chǎn)品或措施的交替或配合使用，同時(shí)還需要飼養(yǎng)措施甚至產(chǎn)業(yè)政策和專業(yè)法規(guī)的積極配合、跟進(jìn)與傾斜支持，才能真正使生物飼料添加劑發(fā)揮作用，解決飼料中存在的濫用抗生素問題。

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