重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療惡性腹水的療效和安全性

翟鳳鈺，許燕艷，王 芳，漆齊貴，岳 莉

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，遼寧錦州121001)

惡性腹水是腫瘤晚期常見(jiàn)并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹及低蛋白血癥等，其不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且是其預(yù)后不良的表現(xiàn)。目前，臨床上采用重組人p53腺病毒注射液治療惡性胸水取得一定療效，但其對(duì)惡性腹水療效的報(bào)道較少。本研究應(yīng)用重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療惡性腹水患者23例，取得良好療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2009年1月～2011年1月我院收治的惡性腹水患者23例，男7例、女16例，年齡36～78歲、中位年齡57歲。胃癌2例，結(jié)直腸癌5例，卵巢癌13例，胰腺癌1例，乳腺癌2例;KPS評(píng)分均≥60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月?；颊哐Ｒ?guī)、心電圖及肝腎功均正常，近1個(gè)月內(nèi)未行腹腔灌注化療，無(wú)消化道等不良反應(yīng)及并發(fā)癥，近期療效可評(píng)價(jià)，B超、CT及細(xì)胞學(xué)檢測(cè)明確為惡性腹水，無(wú)藥物過(guò)敏史。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 治療前先行B超定位，于腹腔置引流管，盡量排盡腹水。然后回輸生理鹽水500 ml，再將1×1012VP重組人p53腺病毒注射液(深圳賽白諾基因技術(shù)有限公司生產(chǎn))溶于生理鹽水250 ml中腹腔灌注。用藥前先給予雷莫司瓊等止吐藥，48 h后將順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))40 mg溶于生理鹽水250 ml中腹腔灌注，并適當(dāng)給予地塞米松10 mg、水化利尿及對(duì)癥、支持治療等。注藥后每10 min翻身1次，每周注藥1次，21 d為一個(gè)周期，當(dāng)腹水消失時(shí)即停止用藥。每例至少治療3周后評(píng)價(jià)療效。

1．2．2 觀察指標(biāo) 患者治療前均行腹部CT及B超檢查，治療前后行血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能檢查;用藥后6 d重復(fù)上述檢查。治療期間，記錄腹水變化，觀察用藥過(guò)程中患者的癥狀、體征和不良反應(yīng)。

1．2．3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①近期臨床療效:完全緩解(CR):腹水消失達(dá)4周以上;部分緩解(PR):腹水減少50%以上，癥狀緩解并維持4周以上;穩(wěn)定(SD):腹水減少低于50%，但無(wú)增加趨勢(shì);進(jìn)展(PD):腹水增加。以CR+PR計(jì)算有效率，CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。②生活質(zhì)量:依據(jù)KPS評(píng)分評(píng)定生活質(zhì)量。KPS增加＞10分為改善，增加≤10分為穩(wěn)定，減少＞10分為進(jìn)展。③毒性反應(yīng):按照WHO制定的毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～4級(jí)。

1．2．4 隨訪 門診或電話隨訪至2011年7月，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為確診之日到出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時(shí)間;生存期(OS)為確診之日到最后一次隨訪或死亡的時(shí)間。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS16．0統(tǒng)計(jì)軟件，用Kaplan-Meier法分析生存，Log-rank法檢驗(yàn)生存差異。P≤0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 近期療效 23例患者中，CR 8例，PR 11例，SD 2例，PD 2例，有效率為82．6%，疾病控制率為91．3%。

2．2 生活質(zhì)量 KPS評(píng)分顯示，改善20例，穩(wěn)定2例，進(jìn)展1例，改善率為87．0%。

2．3 隨訪 對(duì)患者隨訪3～20個(gè)月，中位隨訪時(shí)間13個(gè)月，中位 PFS 4．1個(gè)月(3．7 ～4．5 個(gè)月為 95%置信區(qū)間)，中位 OS 8．6個(gè)月(7．8～9．4個(gè)月為95%置信區(qū)間)，1年生存率為21．7%。

2．4 毒性反應(yīng) 患者均順利完成治療，耐受性好。毒性反應(yīng)為發(fā)熱者0、Ⅰ、Ⅱ級(jí)分別為9、11、3例，寒戰(zhàn)者 0、Ⅰ、Ⅱ級(jí)分別為 17、5、1 例，腹痛者 0、Ⅰ、Ⅱ級(jí)分別為18、5、0例，惡心、嘔吐者0、Ⅰ、Ⅱ級(jí)分別為19、1、2 例，白細(xì)胞減少者0、Ⅰ、Ⅱ級(jí)分別為21、1、0例，腹瀉者0、Ⅰ、Ⅱ級(jí)分別為22、1、0 例。發(fā)熱多為自限性，少數(shù)經(jīng)物理治療或用退熱藥后可恢復(fù)，其他行對(duì)癥、支持治療后均能緩解。用藥前后心電圖、尿常規(guī)及肝腎功能均無(wú)明顯變化。

3 討論

惡性腹水是中晚期腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，可引起呼吸衰竭及腎衰竭等，甚至危及生命，主要因腫瘤轉(zhuǎn)移至腹膜，損傷漿膜及血管、淋巴管栓塞等所致［1］。反復(fù)抽吸腹水可導(dǎo)致機(jī)體免疫力迅速下降，病情惡化，不能再耐受全身化療。目前，治療腹水的手段較多，但都不甚理想。本研究采取重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療惡性腹水，取得較好療效。

重組人p53腺病毒注射液由5型腺病毒載體和人p53抑制基因重組而成。腺病毒載體對(duì)人體無(wú)遺傳毒性，且感染率高，不發(fā)生傳播［2］。p53基因是最常見(jiàn)的突變基因，也是與人類關(guān)系最密切的腫瘤抑制基因，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及臨床療效密切相關(guān);其在體內(nèi)能誘導(dǎo)合成p53蛋白，阻滯細(xì)胞在G1期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等［3］。正常情況下人體細(xì)胞中p53蛋白表達(dá)很少，當(dāng)細(xì)胞受到損傷時(shí)，p53蛋白可快速增加，使細(xì)胞分裂停留在G1期，對(duì)受損細(xì)胞進(jìn)行修復(fù);如修復(fù)失敗則會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，p53基因有“分子警察”之稱。在細(xì)胞生長(zhǎng)周期中，p53基因是負(fù)性調(diào)節(jié)因子，能在DNA損傷后產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有損傷。高表達(dá)的p53蛋白能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，并在瘤組織內(nèi)引起腫瘤殺傷性細(xì)胞聚集。p53基因還有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、衰老，上調(diào)和下調(diào)多種癌基因活性，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與多藥耐藥基因表達(dá)的作用。重組人p53腺病毒注射液對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制包括:使腫瘤細(xì)胞發(fā)生周期阻滯與“程序性死亡”，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［4］;增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放療的敏感性［5］;抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因及藥物多抗體基因表達(dá);刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，使注射該藥的腫瘤局部聚集大量免疫細(xì)胞;通過(guò)“旁觀者效應(yīng)”抑制腫瘤血管生成及腫瘤生長(zhǎng)，使注射該藥的瘤組織局部血供發(fā)生障礙和腫瘤內(nèi)壞死［6］。

順鉑是常用的非特異性抗腫瘤藥，對(duì)腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的滲透作用，可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，使腹膜增殖及纖維化，進(jìn)而減少腹水形成，具有較好的臨床療效［7］，其主要作用為影響腫瘤細(xì)胞合成、復(fù)制，破壞腫瘤細(xì)胞，并有利于腹水吸收，降低其消化道毒性。已有研究表明，重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑不受內(nèi)源性p53基因的影響，具有協(xié)同抗腫瘤作用［8］。本研究采用重組人p53腺病毒注射液48 h后序貫順鉑腹腔灌注治療惡性腹水，患者近期有效率為82．6%，中位生存總時(shí)間8．6個(gè)月，1年生存率為21．7%。其主要毒性反應(yīng)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腹痛、惡心、嘔吐及白細(xì)胞減少等，經(jīng)對(duì)癥處理后均不影響正?；?，無(wú)明顯心、肝、腎功能損害。

綜上所述，重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療惡性腹水療效較好，可有效控制腹水復(fù)發(fā)，明顯改善患者的生活質(zhì)量，是安全、可行的治療方法，值得臨床應(yīng)用。

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