食管胃癌的靶向藥物治療進(jìn)展

曹懷剛 綜述 王子安 審校

盡管對(duì)食管胃癌的治療進(jìn)行了不斷的研究，但食管胃癌患者長期存活的預(yù)后仍然很差。局部晚期食管癌胃癌采用單純外科手術(shù)治療的5年生存率只有20% ～25%［1］;行綜合治療即行術(shù)前化療放療或術(shù)后放療化療的5年生存率也僅能達(dá)到30%～35%［2］。在有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，化療成為治療的主要手段，但治療的客觀反應(yīng)率(objective response rates，ORR)僅為20% ～40%，中位總生存期(overall survivals，OS)為8～10個(gè)月［3］。近來的研究行第3種化療藥加入兩藥方案，雖然在生存期上稍有提高，但具有明顯的不良反應(yīng)［4，5］。這些潛在的毒性限制了3藥聯(lián)合化療在那些老年患者和一般情況較差的患者中的應(yīng)用。

近來的研究焦點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)移到新的分子靶點(diǎn)。最近靶向治療的分子靶點(diǎn)研究的比較多的有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)或其受體，其它的分子靶點(diǎn)包括cyclooxygenase-2(COX-2)，mammalian target of rapamycin(mTOR)和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)因子。

1 表皮生長因子受體

EGFR或ERBB(Erythroblastic Leukemia Viral Oncogene Homolog)1是跨膜生長因子受體家族ERBB的1個(gè)成員，通過酪氨酸激酶相關(guān)受體的激活而起始信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。ERBB還包括ERBB2(HER2/neu)，ERBB3 和 ERBB4［6］。EGFR 的已知配體有表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和轉(zhuǎn)移生長因子(transforming growth factor，TGF)。EGFR與配體的結(jié)合會(huì)引起配體與EGFR的聚合或與其他ERBB家族成員的聚合。聚合物會(huì)引起酪氨酸激酶的激活和下游的磷酸化和其它效應(yīng)信號(hào)的活化。這些下游的級(jí)聯(lián)物是細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞間很重要的調(diào)節(jié)物，它們影響著細(xì)胞周期進(jìn)程，細(xì)胞的凋亡、存活和增殖，還影響著血管生成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。EGFR表達(dá)于許多組織，包括皮膚、腸道和腎臟。這種EGFR的表達(dá)情況正可以解釋抗EGFR治療時(shí)的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)有座瘡樣皮疹［6］，腹瀉和失鎂綜合征［7］。實(shí)際上，對(duì)結(jié)直腸癌患者和非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用抗EGFR治療，療效與皮疹的嚴(yán)重程度呈相關(guān)性［8］。

在食管癌和胃癌組織中，通過免疫組化(immunohistochemistry，IHC)或基因原位雜交(fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH)分析表明30%～90%腫瘤過度表達(dá)EGFR且相應(yīng)的呈現(xiàn)高侵襲性，差分化和預(yù)后差［9］。通常，鱗癌組織比腺癌組織EGFR過度表達(dá)更常見。

在食管癌胃癌最近的抗EGFR治療中有意義的治療包括單克隆抗體(cetuximab，panitumimab，matuzumab)和口服酪氨酸激酶抑制劑(TKIs:erlotinib，gefitinib)。

1.1 抗EGFR單克隆抗體

Cetuximab是人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，它與EGFR結(jié)合，阻斷配體與EGFR的結(jié)合，進(jìn)而阻斷EGFR TK的活化。它還可誘導(dǎo)EGFR內(nèi)吞，導(dǎo)致細(xì)胞表面EGFR數(shù)量下調(diào);可以靶向誘導(dǎo)細(xì)胞毒免疫效應(yīng)細(xì)胞作用于表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞(antibody dependent cytotoxicity，ADCC)。它還可以激發(fā)補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用［10］。

Cetuximab在食管癌胃癌方面進(jìn)行了比其他靶向藥物更多的試驗(yàn)評(píng)價(jià)。在局部晚期［11］，一線治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［12］的試驗(yàn)中，不同的化療方案聯(lián)合Cetuximab進(jìn)行治療。另外，二三線應(yīng)用cetuximab的試驗(yàn)［13］。目前從這些試驗(yàn)得到的資料表明患者從含Cetuximab方案中無法獲益。

Matuzumab是另1個(gè)人源化抗EGFR的IgG1單克隆抗體。在1個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，2個(gè)食管鱗癌患者有1個(gè)獲得了長達(dá)6個(gè)月的 PR［14］。

panitumumab，是1個(gè)完全人源化的抗EGFR的單克隆抗體。在1個(gè)Ⅰ期的評(píng)價(jià)panitumumab治療化療耐藥實(shí)體瘤的試驗(yàn)中［15］，3個(gè)食管癌患者有1個(gè)獲得了7個(gè)月的SD(穩(wěn)定)。

1.2 抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinase kinase inhibitors，TKI)

TKI是一類口服小分子物質(zhì)，通過與三磷酸腺苷競爭性結(jié)合EGFR的酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，阻止信號(hào)傳導(dǎo)。

Erlotinib和gefitinib是口服抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。2個(gè)臨床研究評(píng)價(jià)gefitinib對(duì)局部晚期食管癌治療得出了以下結(jié)果。1個(gè)臨床研究評(píng)價(jià)gefitinib與5-FU，順鉑和放療聯(lián)合治療80例局部晚期食管癌患者［17］。同樣方案但不聯(lián)用gefitinib治療93例局部晚期食管癌患者。通過歷史對(duì)照研究，gefitinib組毒性沒有增加，3年OS有提高趨勢(shì)(40%vs.28%，P=0.07)。

1個(gè)有6例可評(píng)價(jià)患者的小臨床研究，行g(shù)efitinib與奧沙利鉑和放療治療局部晚期或不能手術(shù)的食管癌患者［18］。這項(xiàng)試驗(yàn)的入組于2005年7月被停止了，原因是當(dāng)時(shí)gefitinib在非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)中的療效局限性導(dǎo)致gefitinib的應(yīng)用受限。這次試驗(yàn)的中位OS為10.8個(gè)月。由于患者量少，過早的終止試驗(yàn)，不能排除任何具體的結(jié)論。

2 抗Her-2/neu治療

Her-2/neu(ERBB2)是ERBB TK受體家族的另1個(gè)成員。配體與這些受體的胞外區(qū)域結(jié)合從而導(dǎo)致這些受體形成同化和異化二聚體及接下來的酪氨酸自身磷酸化。至少有9種ERBB蛋白的同化和異化二聚體存在，而且它們的結(jié)構(gòu)顯示出特定的層次。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中Her-2/neu扮演了主要的協(xié)調(diào)角色，因?yàn)槊?個(gè)擁有特定受體的配體都顯示出優(yōu)先把Her-2/neu作為它的異化二聚體伴侶。這種優(yōu)先在Her-2/neu過表達(dá)時(shí)更加明顯，這種情況在許多人類癌細(xì)胞中可見，在乳腺癌中尤其明顯［19］。在食管癌胃癌中，Her-2/neu的過表達(dá)已經(jīng)被證實(shí)是有差異的，食管鱗癌平均23%，表達(dá)范圍為0% ～52%;胃食管結(jié)合部腺癌平均為22%，范圍為0% ～43%。抗Her-2/neu的治療在食管癌胃癌方面評(píng)價(jià)主要有單抗(trastuzumab)和TKI(lapatinib)

2.1 抗Her-2/neu單抗

Trastuzumab是1種人源化的抗Her-2/neu受體的IgG1單抗。Trastuzumab可以通過幾種機(jī)制發(fā)揮它的效應(yīng)，包括阻止Her-2受體的二聚化，增加細(xì)胞內(nèi)吞和受體的毀壞，抑制細(xì)胞外區(qū)域的脫落以及誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用。Trastuzumab一般來說是能很好耐受的，只是偶爾能引起心臟功能紊亂，發(fā)生這種情況被假設(shè)為是由于Her-2信號(hào)對(duì)心臟的機(jī)能很重要。

在局部晚期食管腺癌方面，1個(gè)應(yīng)用trastuzumab治療的試驗(yàn)得出了令人鼓舞的結(jié)果。該試驗(yàn)為Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)中trastuzumab聯(lián)合順鉑，紫杉醇及放療治療經(jīng)免疫組化(IHC)檢測(cè)Her-2為2+或3+的19例患者［20］。但后來因入組病例太慢而關(guān)閉了該試驗(yàn)，因?yàn)橹挥写蟾湃种坏幕颊叱蔋er-2過表達(dá)。該試驗(yàn)中有14例或IHC Her-2呈3+過表達(dá)或FISH檢查呈高Her-2基因拷貝數(shù)。在這14例中8例(57%)獲得了臨床完全緩解(complete response，CR)，接下來有6例進(jìn)行了外科手術(shù)且有3例獲得了病理完全緩解(pathologic complete responses pCR)。5個(gè)IHC呈Her-2/neu 2+而FISH陰性的患者中有1人獲得了臨床CR，該患者外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)有殘余顯微鏡下病灶。本試驗(yàn)中有43%的患者進(jìn)行了手術(shù)，所有入組患者達(dá)到了16%的pCR。中位OS為24月。不良反應(yīng)與其它術(shù)前放化療試驗(yàn)相似，沒有出現(xiàn)心臟毒性。

2009年ASCO年會(huì)上報(bào)道了關(guān)于5-FU或卡培他濱聯(lián)合順鉑加或者不加trstuzumab治療胃和胃食管交界部腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ToGAⅢ期試驗(yàn)結(jié)果［21］，該試驗(yàn)入組了3807名胃癌或胃食管交界部癌，該組中22.1%患者IHC或FISH檢測(cè)呈Her-2/neu陽性。594名Her-2/neu陽性患者隨機(jī)入組，在提高ORR(47.3%vs.34.5%)，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival PFS)(6.7 vs 5.5 月)，和中位 OS(13.8vs.11.1 月)這些方面是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，且含有trastuzumab組是獲益的。該試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)意外的毒性反應(yīng)，也沒出現(xiàn)繼發(fā)的心力衰竭。不過，trastuzumab組的繼發(fā)性左室射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)降低(EF＜50%和比基線降低≥10%)事件增加(4.6%vs.1.1%)。

TOGA試驗(yàn)代表了在食管胃癌方面靶向治療的首個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。它表明了trastuzumab是一部分胃和胃食管交界部腺癌患者治療的1個(gè)新選擇，并且這類患者應(yīng)該常規(guī)檢測(cè)Her-2/neu的表達(dá)情況。

2.2 抗Her-2酪氨酸激酶抑制劑

Lapatinib是1種具有抗EGFR和Her-2/neu活性的口服TKI。到目前為止，已經(jīng)報(bào)道了2個(gè)關(guān)于lapatinib應(yīng)用于晚期食管和食管胃交界部腺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，但治療效果并不理想。SWOG評(píng)價(jià)了lapatinib一線治療47例未經(jīng)選擇的晚期胃癌患者［22］。僅3例(7%)患者獲得了部分緩解(partial remission，PR)，中位至治療失敗時(shí)間為2個(gè)月，中位OS為5個(gè)月。第二個(gè)試驗(yàn)也報(bào)道了相似的令人失望的結(jié)果，25例入組患者治療前被選擇的基礎(chǔ)條件是經(jīng)IHC檢測(cè)EGFR陽性和(或)經(jīng)IHC或FISH檢測(cè) Her-2/neu陽性［23］。但是21例可評(píng)價(jià)病例的ORR為0%，有2個(gè)患者獲得穩(wěn)定(stable disease，SD)的時(shí)間分別是5個(gè)月和9個(gè)月。

3 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)

抗VEGF治療是實(shí)體惡性腫瘤研究的主要焦點(diǎn)。Folkman和其它研究者已經(jīng)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)證明血管形成與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

在已證實(shí)的血管生成因子中，VEGF是最強(qiáng)和最明確的且已被證實(shí)在正常的和病態(tài)的血管生成中的1個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)物。VEGF可產(chǎn)生幾種生物學(xué)效應(yīng)，包括內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂和遷移及蛋白酶的誘導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的重建，增加了血管的通透性及維護(hù)新生血管的存活。VEGF是通過結(jié)合幾種高親和力跨膜受體而發(fā)揮其血管生成效應(yīng)的，其中最值得注意的是1型和2型VEGF受體(VEGFR)。

到目前為止，大多數(shù)人類腫瘤可檢測(cè)到VEGF的高表達(dá)。不過，在許多類型的腫瘤抗VEGF治療的反應(yīng)與基線血清VEGF水平之間缺乏相關(guān)性。相關(guān)性的缺乏可能是由于血管生成途徑的復(fù)雜性或者是當(dāng)今VEGF檢測(cè)敏感性的限制導(dǎo)致的。

有30%～60%食管癌患者VEGF呈過表達(dá)的，有幾項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，手術(shù)切除食管癌患者的VEGF表達(dá)的高水平與腫瘤的分期及不良的生存期是具有相關(guān)性的［24～26］。已經(jīng)有所評(píng)價(jià)的抗VEGF治療包括單抗(bevacizumab)和多靶點(diǎn)TKI(sunitinib，sorafenib)。

3.1 抗 VEGF單抗

Bevacizumab是1種人源化抗VEGF的IgG1單抗，在許多實(shí)體惡性腫瘤已經(jīng)被廣泛地研究。

與bevacizumab聯(lián)系在一起的是其獨(dú)特的副作用。在一項(xiàng)晚期CRC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中與單純化療相比，bevacizumab組顯示出增加3 級(jí)高血壓事件(11.0%vs.2.3%)，另外還有1.5%的患者出現(xiàn)了結(jié)腸穿孔而單純化療組沒有。在1個(gè)NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與單純化療組相比，bevacizumab聯(lián)合化療組增加了 3/4 級(jí)的蛋白尿(3.1%vs.0%)和出血(4.4%vs.0.7%)事件。1個(gè)先前隨機(jī)關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明:組織學(xué)為鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)是可能引起致命性肺出血的1個(gè)危險(xiǎn)因素，正是因?yàn)榇嗽蛟冖笃谠囼?yàn)SCC患者被排除在外。最后，1個(gè)meta分析表明bevacizumab聯(lián)合化療較單用化療增加動(dòng)脈血栓事件［27］。對(duì)高齡(超過65歲)和先前有已存在心血管危險(xiǎn)因素的患者血栓危險(xiǎn)進(jìn)一步增加。

在局部晚期情況下，進(jìn)行了1個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)行bevacizumab聯(lián)合順鉑及伊立替康同步放療作為食管和食管胃交界部腺癌的術(shù)前誘導(dǎo)治療(由于擔(dān)心出血的危險(xiǎn)，組織學(xué)為SCC的排除在外)。初期資料表明bevacizumab聯(lián)合物理療法沒有相關(guān)的更大的毒性或手術(shù)并發(fā)癥［28］。然而，到目前為止pCR(10例行食管手術(shù)的患者中就1例pCR)沒有顯示出優(yōu)于此方案的歷史對(duì)照組。

在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況下，已經(jīng)報(bào)道了一些令人鼓舞的研究。由MSKCC主持的1個(gè)Ⅱ期多中心試驗(yàn)，該試驗(yàn)入組了47例胃和胃食管交界部腺癌患者［29］，行bevacizumab聯(lián)合順鉑，伊立替康一線治療。與歷史對(duì)照相比Bevacizumab的添加明顯提高了TTP(8.3vs.5 月)，也提高了 OS。

在二線治療的情況下，已經(jīng)報(bào)道了1個(gè)bevacizumab聯(lián)合多西他賽治療26例食管胃癌患者的臨床試驗(yàn)［30］。17例可評(píng)價(jià)患者中的總緩解率為24%，先前2個(gè)以多西他賽初治的臨床試驗(yàn)的ORR為17%，bevacizumab組顯示出優(yōu)越性。

3.2 Anti-VEGF TKIs

3.2.1 sunitinib Sunitinib 是 1 種口服多靶點(diǎn) TKI，其有抗VEGFR活性?；?個(gè)sunitinib的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，sunitinib被批準(zhǔn)用于治療 imatinib耐藥的晚期胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)，因?yàn)閟unitinib有抑制c-kit TK的活性并基于1個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)sunitinib組治療imatinib耐藥的GIST，顯示出優(yōu)于安慰劑組［31］。

Sunitinib在晚期食管胃癌方面已經(jīng)進(jìn)行了確切的初始的臨床試驗(yàn)。在1個(gè)多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，入組的42例患者接受了sunitinib作為二線治療［32］。在這些患者中，2例(5%)患者PR，另有15例(36%)SD，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress，TTP)為17.1周，中位 OS為50.7周。3/4 級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(31%)，血小板減少(29%)，貧血(14%)及手足綜合征(10%)。

3.2.2 sorafenib Sorafenib是另1個(gè)有抗 VEGF-1和 VEGF-2活性的多靶點(diǎn)TKI。Sorafenib的相關(guān)不良反應(yīng)與sunitinib相似，只是骨髓抑制和肝酶異常不太常見。

在食管癌胃癌方面sorafenib聯(lián)合化療的研究，東部腫瘤協(xié)作組進(jìn)行了1個(gè)二期臨床研究［33］，該研究評(píng)價(jià)了sorafenib聯(lián)合多西他賽，順鉑一線治療53例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)切除的胃癌和胃食管交界部腺癌。ORR為38.6%，包括1例CR(2.3%)。中位TTP為5.8個(gè)月，而中位OS為14.9個(gè)月。3/4不良反應(yīng)包括49%的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥。

4 其他

除了上面討論的治療外，以前還評(píng)價(jià)了其他靶向治療。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)抑制劑，環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑以及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)抑制劑，另外，控制細(xì)胞周期和和凋亡的元素錯(cuò)亂與組織的惡性表型是相聯(lián)系的，這方面的靶向藥物有Flavopiridol(周期依賴激酶抑制劑)。

綜上所述，通過我們對(duì)致癌作用機(jī)制了解的提高，以及對(duì)這些反常特定靶點(diǎn)設(shè)計(jì)有效治療的能力的提高，癌癥治療方面的藥物發(fā)展已經(jīng)發(fā)生了變化。第1個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)化療加靶向藥物(trastuzumab)治療食管癌胃癌取得了生存獲益，在食管癌胃癌治療方面是有里程碑意義的。同時(shí)，還有其他幾個(gè)正在進(jìn)行的抗EGFR和抗VEGF藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，特別是cetuximab，panitumimab，bevacizumab 和 lapatinib。

相信隨著對(duì)這些靶向治療在單獨(dú)應(yīng)用，聯(lián)合化療或化放療中所起作用的進(jìn)一步闡明及新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，食管癌胃癌治療的療效將進(jìn)一步提高。

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