三維適形放療同步應(yīng)用洛鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶治療局部晚期食管癌的研究*

李建哲 王 軍 盧愛霞 李曉梅 劉海燕 丁繼強(qiáng)

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000； 2.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016；3.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 泰安 271000； 4.泰安市腫瘤防治院，山東 泰安 271000)

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，多數(shù)患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，同步放化療是局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但目前同步放化療中放化療的最佳方案、劑量和方法尚不清楚，本研究的目的是探討三維適形放療同步應(yīng)用洛鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶對不能手術(shù)的食管癌的近期療效和毒性反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料 入組條件：所有食管癌患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)；經(jīng)食管鏡、CT或MRI檢查進(jìn)行分期為T3或T4期食管癌；年齡≤70歲； Karnofsky評分>80；能進(jìn)半流質(zhì)或流質(zhì)飲食；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)；無穿孔前征象(龕影、穿透性潰瘍、扭曲成角)；血常規(guī)、心、肝、腎功能基本正常，無放化療禁忌；患者知情同意；影像學(xué)(食管造影、CT或MRI)和病理學(xué)資料取得1周內(nèi)進(jìn)行治療。

從2008年8月～2010年10月，有38例食管癌患者入組。其中男性25例，女性13例；年齡39～70歲(中位年齡63歲)；組織學(xué)類型包括食管鱗癌32例，食管小細(xì)胞未分化癌1例，賁門腺癌5例；頸段食管癌3例，胸上段食管癌9例，胸中段食管癌15例，胸下段食管癌11例。病變長度≤3 cm 8例(21.5%)，3～5 cm 10例(26.3%)，≥5 cm 20例(53.0%)。TNM分期T328例，T410例。

1.2治療方法 放射治療：均采用三維適形放療技術(shù)，真空負(fù)壓袋固定體位，該體位用于定位掃描和放射治療全過程。圖像采集采用德國西門子Samatom Sensation 16 層螺旋CT 3 mm層厚連續(xù)掃描病變區(qū)域，掃描范圍包括頸部和胸部。圖像數(shù)據(jù)傳輸至拓能公司3D-CRT計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行靶區(qū)及危險(xiǎn)器官的勾畫。靶區(qū)的勾畫參照中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院食管癌三維適形放射治療靶區(qū)照射范圍和照射劑量實(shí)施方案[1]。計(jì)劃設(shè)計(jì)：采用西門子Primus M 直線加速器6MV-X 線。根據(jù)病變長度，一般采用3～5個(gè)共面適形固定野照射。常規(guī)分割，95% PTV 56～60 Gy/2Gy/28～30F。用劑量體積直方圖(DVH)和等劑量曲線優(yōu)化治療計(jì)劃。危險(xiǎn)器官劑量限定：脊髓：≤45 Gy；左、右肺分別為V20≤30%或V30≤20%；心臟：V30≤50%或V50≤30%。同步化療：從開始放射治療的第1天即同步應(yīng)用全身化療，方案為洛鉑30 mg/m2，亞葉酸鈣200 mg/m2，氟尿嘧啶500 mg/m2。化療時(shí)常規(guī)給予地塞米松、胃復(fù)安、格拉司瓊等防治化療胃腸道反應(yīng)。每周復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能。

1.3療效和毒性評價(jià) 放療結(jié)束后1周復(fù)查食管造影、CT或MRI、胃鏡等進(jìn)行療效評價(jià)。食管病灶近期療效評價(jià)按RECIST標(biāo)準(zhǔn)[2]，分為完全緩解(CR)、部分緩解( PR)、穩(wěn)定(NC)和進(jìn)展( PD)。有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+ NC。吞咽困難按Stooler分級，0級：吞咽正常；Ⅰ級：能進(jìn)半干食物；Ⅱ級：能進(jìn)軟食；III級：能進(jìn)流質(zhì)；Ⅳ級：完全不能進(jìn)食。吞咽困難指數(shù)以對應(yīng)分級記分(如Ⅰ級記1分，Ⅱ級記2分，依此類推)，于治療前1周內(nèi)和治療后1周各評估1次。毒副反應(yīng)根據(jù)美國國立腫瘤研究所(NCI-CTC)抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)和分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察記錄，分為0～4度[3]。根據(jù)美國放射腫瘤協(xié)作組(RTOC)1995年分級標(biāo)準(zhǔn)，急性放射性肺損傷：0級：無變化；1級：輕微的干咳或用力時(shí)呼吸困難；2級：持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥，輕微用力時(shí)呼吸困難，X線無變化或有輕微棉絮狀或片狀影；3級：嚴(yán)重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥無效，安靜時(shí)呼吸困難，X射線呈致密影，需間斷性吸氧或激素治療；4級：呼吸功能不全，持續(xù)性吸氧或輔助通氣；5級：致命性。急性放射性食管炎分級：0級:與放療前相比無變化；Ⅰ級:輕度吞咽困難或吞咽疼痛，需表面麻醉劑或非麻醉類止痛藥物可緩解；Ⅱ級:中度吞咽困難或吞咽疼痛，可能需用麻醉類止痛藥，需進(jìn)濃湯或流食; III級:嚴(yán)重吞咽疼痛伴有脫水及體質(zhì)量減輕，超過原體質(zhì)量的15%，需用鼻飼管及靜脈補(bǔ)液或高營養(yǎng)物質(zhì)；Ⅳ級:因疼痛而完全不能進(jìn)食，出現(xiàn)放射性潰瘍、穿孔或瘺管。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件進(jìn)行處理。治療前后吞咽困難指數(shù)比較采用配對資料t檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1局部控制率 全部38例患者36例完成了全程治療，2例因不良反應(yīng)(1例為白細(xì)胞≤2×109/L，1例為血小板≤4×1012/L,且治療后不能恢復(fù)至正常范圍)退出治療。36例完成全程治療患者可評價(jià)療效，CR 1例，PR 5例，NC 18例， PD 12例，有效率(RR)為16.7%,疾病控制率(DCR)為66.7%。

2.2吞咽困難改善情況 治療后患者吞咽困難癥狀較治療前明顯好轉(zhuǎn)，吞咽困難指數(shù)由治療前3.06±0.53降為治療后1.44±0.71，評分差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.897，P=0.000)。

2.3毒性反應(yīng) 主要的毒性反應(yīng)為骨髓抑制和食管炎。白細(xì)胞下降的發(fā)生率為52.6% (28/38) ，其中3～4度占7.8% (3/38) ，在用藥后第10天左右出現(xiàn)，經(jīng)口服升白藥物如地榆升白片或應(yīng)用人粒細(xì)胞集落刺激因子后均能恢復(fù)正常，基本未影響后續(xù)治療。血小板降低的發(fā)生率為52.0% ( 13/38) , 1例患者為4度，占2.6% (1/38)。血小板下降于治療的14～18天左右出現(xiàn)，給予白細(xì)胞介素-11治療后均在1周內(nèi)恢復(fù)。食管炎發(fā)生率為73.7%(28/38)，但多數(shù)較輕微，對癥處理可以緩解，無3～4度食管炎發(fā)生。惡心、嘔吐發(fā)生率不高，為22.4%(17/76) ，多為1～2度，應(yīng)用胃復(fù)安及格拉司瓊可緩解，不影響放化療進(jìn)程。所有患者未發(fā)現(xiàn)聽力下降和神經(jīng)毒性。1例慢性支氣管炎患者治療過程中出現(xiàn)1度放射性損傷。

3 討 論

在首次確診的食管癌病例中80%已屬中晚期[4]，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。放射治療和化療是局部晚期食管癌的重要治療手段，單純放療的中位生存時(shí)間僅6～12月，5年生存率為10%左右[5]，治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和未控，約占84.9%?；熌壳霸谑彻馨┑闹委熤腥蕴幱谳o助治療地位，DDP+5-Fu被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，近期療效約35%～55%，緩解期不到6個(gè)月[6]。1999年Cooper等[7]報(bào)道RTOG 85-01 III期臨床試驗(yàn)顯示，DDP+5-Fu化療方案同步放化療較單純放療可以提高局部控制率和生存率，放療劑量為50 Gy/25次/5周。自此，同步放化療成為中晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。但是在隨后進(jìn)行的RTOG 90-12試驗(yàn)[8]和RTOG94-05試驗(yàn)[9]，將放療劑量提高至6480 cGy/36次/7.2周，結(jié)果顯示提高放療劑量對提高生存率并無明顯優(yōu)勢，主要原因是同步放化療的急性毒性反應(yīng)明顯高于單純放療。因此探索合適的放療劑量和分割方式，以及選擇毒性更低更有效的化療藥物，提高生存率和降低不良反應(yīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。

三維適形放療 ( 3D-CRT) 技術(shù)是應(yīng)用CT模擬定位，與常規(guī)模擬機(jī)食管造影定位比較，能更清楚、準(zhǔn)確地顯示腫瘤局部浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、食管的自然走形以及所需要保護(hù)的器官范圍，提高了靶區(qū)勾畫準(zhǔn)確性，最大限度地使正常組織避免不必要的照射，從而在不增加正常組織器官劑量的情況下提高了腫瘤劑量[10]。有研究[11]認(rèn)為，與常規(guī)模擬機(jī)食管造影定位相比較，食管3D-CRT 能夠在不增加全肺平均劑量(MLD)的前提下使食管受照劑量增加5～10 Gy，能夠提高局部控制率15%～25%。吳德華等[12]回顧性分析了頸段、胸上段接受3D-CRT 技術(shù)治療的食管癌患者33例，方案為：2 Gy/次，5次/周，總劑量66～68 Gy，6～7 周完成，作者認(rèn)為3D-CRT是治療頸段、胸上段食管癌的有效手段。3D-CRT通過精確定位、精確計(jì)劃設(shè)計(jì)及精確治療，具有提高靶區(qū)劑量，增強(qiáng)靶區(qū)劑量分布均勻度，降低周圍正常組織如肺、脊髓受量，進(jìn)而提高食管癌放射治療的療效和生存率，減少正常組織不良反應(yīng)的優(yōu)勢[13]。

為進(jìn)一步提高療效，近幾年中外學(xué)者不斷探索三維適形放療同步應(yīng)用化療治療食管癌。目前，食管癌同步放化療的臨床研究大多來自國外，F(xiàn)rechette E等[14]應(yīng)用3D-CRT 同步每周應(yīng)用卡鉑、紫杉醇方案化療，發(fā)現(xiàn)部分局部晚期患者達(dá)到降期且手術(shù)切除的目的，提高了食管癌病灶術(shù)后完全病理反應(yīng)的比例和患者的生存率。國內(nèi)李金瑞等報(bào)道3D-CRT能提高食管癌的局部控制率，三維適形放療和化療聯(lián)合治療方式為食管癌的綜合治療開辟了新的途徑[15]。

洛鉑(Lobaplatin, LBP D219466) 是由德國AstaMedica AG, Frankfurt研制的第三代鉑類抗癌藥。其抗腫瘤作用機(jī)制是通過形成Pt2GG和Pt2AG鏈內(nèi)交叉連接，阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運(yùn)行。基礎(chǔ)研究[16]顯示LBP與PDD相當(dāng)甚至更高的細(xì)胞毒作用，且與PDD無交叉耐藥性。臨床研究表明，該藥的抗腫瘤效果與PDD、卡鉑(Cab)的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與Cab相同，且與PDD無交叉耐藥，但與順鉑比較其腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和胃腸道反應(yīng)均較輕[17]，因此不需要水化。

針對洛鉑治療食管癌的研究，國外Chmoll等[18]曾報(bào)告以LBP單藥治療18例局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，其中5例PR，均為初治患者，總的RR為28%，3/4度血小板下降發(fā)生率是44%。國內(nèi)秦叔逵報(bào)道，應(yīng)用洛鉑聯(lián)合醛氫葉酸、氟尿嘧啶治療晚期食管癌，33例患者中，可評價(jià)療效患者為30例，獲得PR 4例，NC 13例， PD 13例，有效率(RR)為13.3%；疾病控制率(DCR)為56.7 %。研究者認(rèn)為洛鉑聯(lián)合治療方案安全性和耐受性均較好。李醒亞等[19]對40例未經(jīng)化療的晚期食管癌患者給予洛鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療可評價(jià)療效病例37例患者中，CR1例，PR16例，SD15例，PD5例，總有效率為45.9% (17/37)中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中白細(xì)胞下降3～4度為21.1%，血紅蛋白下降3～4度為10.0%，血小板下降3度為3.3%，未發(fā)現(xiàn)4度反應(yīng)。認(rèn)為該聯(lián)合方案顯示明顯的抗腫瘤作用，與其他含鉑方案相比，洛鉑不良反應(yīng)相對較輕，耐受性好。

本研究結(jié)果表明，三維適形放療聯(lián)合洛鉑方案治療食管癌近期療效確切，不良反應(yīng)能耐受。其中36例(94.7%)完成了治療計(jì)劃，可評價(jià)客觀療效的患者，獲得CR1例，PR5例，NC 18例，PD 12例, 有效率(RR)為16.7%，疾病控制率(DCR)為66.7%。

本研究的毒副反應(yīng)較輕，急性放射性食管炎和急性放射性肺炎發(fā)生率均較低，且主要為1～2級。其原因可能是三維適形放療通過精確的靶區(qū)勾畫和合理的計(jì)劃設(shè)計(jì)，使靶區(qū)周圍正常組織器官避免了不必要的照射，從而減輕了放射損傷。另外1例急性放射性肺炎患者合并有慢性支氣管炎，有研究表明[20]放療前患者的基礎(chǔ)肺功能與放療后急性放射性肺損傷的發(fā)生具有一定關(guān)系，因此對合并慢性肺疾患者治療過程中須謹(jǐn)慎觀察不良反應(yīng)，及時(shí)處理。另外，由于氣管與食管距離較近，一般PTV都包含部分氣管，目前尚無有效的手段解決這個(gè)問題，3D-CRT也會(huì)引發(fā)放射性氣管炎[21]。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板下降，但多表現(xiàn)為1～2度，說明洛鉑同步適形放療的毒性尚可耐受，但是在治療過程中一定要密切觀察患者血常規(guī)的變化，一旦白細(xì)胞<4.0×109/L ，必須及時(shí)治療，避免出現(xiàn)感染。

本研究顯示，三維適形放療同步應(yīng)用洛鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶治療局部晚期食管癌，收到了初步的較好的效果，并且毒性可以耐受。但研究病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，對遠(yuǎn)期效果的影響尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

[1] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].第4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:558-559.

[2] Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al.New guide-lines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].Journal of the National Cnacer Institute,2000,92(3):205-216.

[3] 孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003:2.

[4] 鄒小農(nóng).食管癌流行病學(xué)[J].中華腫瘤防治雜志，2006，13(18)：1-4.

[5] Sun DR．Ten-year follow-up of esophageal cancer treated by radical radiation therapy：Analysis of 869 patients[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys，1989，16(2)：329-334.

[6] Kok TC．Chemotherapy in oesophageal cancer[J]．Cancer Treat Rev，1997，23(2)：65-85.

[7] Cooper JS，Guo MD，Herskovic A，et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer：long-term follow-up of a prospective randomized trial(RTOG 85-01)．Radiation Therapy Oneology Group[J]．JAMA，1999，281(17)：1623-1627.

[8] Minsky BD,Neuber D,Kelsen DP,et al.Final report of Intergroup Tril 0122(ECOG PE-289,RTOG 90-12):phase Ⅱ trial of neoadjuvant chemotherapy plus concurrent chemotherapy and high-dose radiation for squamous cell carcinoma of the esophagus[J]. Int J Radiat Oncol Biolphys,1999,43:517-523.

[9] Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,et al.INT 0123(Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase Ⅲ trail of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy[J].J Clin Oncol,2002,20:1167-1174.

[10] 黃輝，郭明，王友軍，等.三維適形在中段食管癌放療中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14(8):958-959.

[11] Bedford JL，Viviers L，Guzel Z，et al.A quantitative treatment planning study evaluating the potential of dose escalation in conformal radiotherapy of the oesophagus[J].Radiother Oncol，2000，57(2):183-193.

[12] 吳德華,耿煒,陳永清,等. 頸段胸上段食管癌三維適形放射治療療效觀察[J]. 中華放射腫瘤學(xué)雜志,2004 ,13 (4) :270-272.

[13] 戴安偉,楊文娟,馮炎.食管癌放療的研究進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜志,2008,15(12)：951-954.

[14] Frechette E ,Buck D ,Kaplan BJ ,et al. Esophageal cancer :outcomes of surgery ,neoadjuvant chemotherapy ,and three-dimension conformal radiotherapy[J]. J Surg Oncol ,2004 ,87 (1) :68-74.

[15] 李金瑞, 徐世杰. 適形放療同步化療治療食管癌的近期療效觀察[J]. 中華腫瘤防治雜志, 2010, (11)：861-865.

[16] Saris CP, Van De Vaart P, Rietbroek RC, et al. In vitro forma2 tion of DNA adducts by cisp latin, lobap latin and oxalip latin in calf thymus DNA in solution and in cultured human cells[J]. Carcinogenesis, 1996, 17 (12) : 2763 - 2769.

[17] McKeage MJ. Lobap latin: a new antitumour p latinum drug[J].Expert Opin Investig Drugs, 2001, 10 (1) : 119 - 128.

[18] chmoll HJ, Kohne CH, Papageorion E, et al. Single agent lobap latin is active in patientswith esophageal squamous cell carcinoma: a phase Ⅱ evaluation[J]. Proc ASCO, 1995, 14: 483.

[19] 李醒亞，周芳，任中海. 洛鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療晚期食管癌的Ⅱ期臨床研究[J]. 中華腫瘤防治雜志，2007，14(1)：64-66

[20] Robnett TJ, Kanna YJ, Robbin A, et al. Factor predicting severe radiation pneumonits in patients receiving definitive chemoradiation for lung cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys , 2000,48(1):89-94

[21] 張宜勤，陸進(jìn)成，翟振宇，等.三維適形放療食管癌臨床研究的初步結(jié)果[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2005，14(1)：31-34