骨橋蛋白基本特性及在疾病中的作用的研究進(jìn)展

韓 濤綜述，丁佑銘審校

骨橋蛋白（OPN）是一種分泌型磷酸化糖蛋白，最早在骨基質(zhì)中被發(fā)現(xiàn)，參與骨基質(zhì)的礦化和重吸收[1]，是一種重要的細(xì)胞粘附及趨化因子，可由體內(nèi)多種細(xì)胞（如骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、活化的T淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞系、神經(jīng)細(xì)胞、多種腫瘤細(xì)胞等）合成并分泌。作為一種細(xì)胞因子，OPN參與多種生命現(xiàn)象，如骨的重塑、泌尿系統(tǒng)結(jié)石的形成、腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)等。它主要通過兩種機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞信號(hào)分子的作用：一是以分子內(nèi)RGD基元與整合蛋白家族分子結(jié)合；二是與細(xì)胞表面黏附性糖蛋白CD44以非RGD依賴方式結(jié)合。兩種作用方式均通過激活細(xì)胞內(nèi)特異性信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)而介導(dǎo)細(xì)胞粘附、遷移和增殖。近來它在膽囊膽固醇結(jié)石中的作用已經(jīng)引起人們的關(guān)注。本文將近年來對(duì)OPN的基因結(jié)構(gòu)、表達(dá)調(diào)控、分子生物學(xué)特征、生理功能及其在各系統(tǒng)疾病中作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 OPN的生物學(xué)特性

1.1 OPN的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn) OPN是一種帶負(fù)電的非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量約44 kD，約含300個(gè)氨基酸殘基，具體大小取決于其翻譯后的修飾程度，其氨基酸序列富含谷氨酸、絲氨酸和天門冬氨酸，在不同天門冬氨酸殘基位置上發(fā)生不同程度的磷酸化[2,3]。OPN分子內(nèi)部含有一特殊結(jié)構(gòu)谷氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp RGD）序列，該序列是促進(jìn)細(xì)胞粘附的蛋白質(zhì)中的特有結(jié)構(gòu)。其自身序列中含有蛋白酶敏感位點(diǎn)，將序列中的整合蛋白和CD44結(jié)合位點(diǎn)分開，凝血酶能通過識(shí)別片段中的糖原合成酶保守序列而水解OPN，使其含有RGD序列的氨基端結(jié)構(gòu)域活化進(jìn)而磷酸化，與其受體整合蛋白（αvβ3 integrin）結(jié)合發(fā)揮作用[2-4]。OPN分子的氨基端區(qū)域與外分泌有關(guān)，羧基端參與粘附功能的調(diào)節(jié)[5]。

1.2 OPN的基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)調(diào)控 不同種屬的OPN cDNA具有中度的同源性，但在羥基末端區(qū)域、氨基末端區(qū)域及含RGD序列區(qū)域呈高度保守。OPN基因是一個(gè)獨(dú)立編碼基因，人OPN基因定位于第4號(hào)染色體，含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。OPN基因的表達(dá)具有組織細(xì)胞特異性，并且受多種生長(zhǎng)因子、激素、原癌基因表達(dá)產(chǎn)物及腫瘤促進(jìn)劑的調(diào)控。

OPN的表達(dá)受到很多細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件的調(diào)節(jié)，如：TATA 盒、RE-l（responsive element-1）、反向 CCAAT 盒、維生素D反應(yīng)元件、雌激素及雌激素受體、乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制因子 1、轉(zhuǎn)錄因子 Hoxc8 等[4，6，7-10]。 反向 CCAAT 盒位于 OPN啟動(dòng)子區(qū)域，能與src結(jié)合并調(diào)控OPN的表達(dá)，如v-Src和c-Src能刺激OPN在轉(zhuǎn)化的NIH3T3鼠成纖維細(xì)胞中表達(dá)；糖皮質(zhì)激素受體、SP-1、八聚體結(jié)合蛋白Oct-1和E盒結(jié)合因子分別與RE-lb和RE-1α結(jié)合協(xié)同促進(jìn)OPN表達(dá)[4]；維生素D受體是核受體轉(zhuǎn)錄因子超家族中的一種配體依賴型磷酸化蛋白成員，與OPNN啟動(dòng)子5’端附近的VDRES結(jié)合而促進(jìn)OPN表達(dá)，1,25-二羥基維生素D3則通過抑制OPN的磷酸化而減少OPN與αvβ3整合素結(jié)合進(jìn)而參與調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)[4，6]；BRMS1與OPN基因啟動(dòng)子區(qū)域的NF-κB結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，減少p65的乙酰化，抑制IκBα的磷酸化，減少p65和p50入核，阻斷NF-κB信號(hào)的活化而抑制OPN的表達(dá)[8，9]，從而抑制乳腺癌和黑素瘤的轉(zhuǎn)移[8]；雌激素和ER主要通過ERα和雌激素受體相關(guān)受體α與OPN啟動(dòng)子區(qū)域的SFRE樣序列結(jié)合而誘導(dǎo)OPN表達(dá)[4，6]；AP-1與OPN啟動(dòng)子區(qū)順式調(diào)控位點(diǎn)TGACACA結(jié)合而促進(jìn)OPN轉(zhuǎn)錄表達(dá)，而ER和VDR也可以促進(jìn)AP-1的表達(dá)[4]；Lei等[10]發(fā)現(xiàn)，Hoxc8能直接與OPN基因啟動(dòng)子區(qū)的Hoxc8結(jié)合序列結(jié)合，抑制OPN表達(dá)，在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)染pcDNA4-Hoxc8質(zhì)粒后，OPN的表達(dá)明顯下調(diào)。這些表達(dá)在正常組織中受到精密調(diào)節(jié)，在腫瘤中往往異常，如在OPN啟動(dòng)子區(qū)就發(fā)現(xiàn)了很多與腫瘤發(fā)生相關(guān)的蛋白因子結(jié)合元件：Tcf-4是轉(zhuǎn)錄因子中T細(xì)胞因子家族中的一種，一般與β-catenin通過經(jīng)典的wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)OPN的表達(dá)，在沒有β-catenin存在時(shí)，Tcf-4與OPN啟動(dòng)子區(qū)域的ATATCAAAG序列結(jié)合，抑制OPN的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[4，6]；Ras活化的增強(qiáng)子RAE和 Tcf-4 等[4，6，7]，RAE 能夠與 Ras反應(yīng)因子 RAF 結(jié)合 ，當(dāng) Ras信號(hào)活化時(shí)調(diào)控OPN的表達(dá)[7]。腫瘤發(fā)生時(shí)OPN表達(dá)水平明顯上調(diào)，如在黑素瘤、乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、頭頸部癌、前列腺癌等腫瘤中，尤其是在轉(zhuǎn)移性腫瘤中其表達(dá)水平更高[11-13]，因此OPN被認(rèn)為是一個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白[11]。

2 OPN的生理功能

OPN是一種帶負(fù)電的非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白，由多種組織細(xì)胞合成與分泌，最先是在骨骼中被發(fā)現(xiàn)，隨后發(fā)現(xiàn)廣泛分布于多種組織如：腎、牙、腦、膀胱、肌肉、軟骨的上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等。

OPN的主要功能有：①參與細(xì)胞的移動(dòng)過程；②與鈣離子有多種相互作用；③與骨的羥基磷灰石基質(zhì)相結(jié)合，刺激骨的礦化[14]；④RGD序列結(jié)合于細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞-基質(zhì)，細(xì)胞-細(xì)胞的相互作用；⑤破壞晶體網(wǎng)陣，從而抑制草酸鈣晶體的增長(zhǎng)；⑥刺激巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，參與對(duì)微生物感染的非特異性反應(yīng)過程；⑦影響一氧化碳的產(chǎn)生、鈣調(diào)節(jié)和基因的表達(dá)。

3 OPN在各系統(tǒng)病變中的功能

3.1 OPN是體內(nèi)廣泛存在的細(xì)胞因子和趨化因子 最先在骨骼中被發(fā)現(xiàn)，是成骨細(xì)胞的表型之一。免疫細(xì)胞化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，OPN在編織骨中成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞的胞漿中都有分布，軟骨內(nèi)化骨、膜內(nèi)化骨區(qū)域含量豐富[15]。在骨代謝中、骨基質(zhì)的礦化和吸收過程中起重要作用[16]。OPN由成骨細(xì)胞分泌以后存在于基質(zhì)中，與骨基質(zhì)連接在一起，另外在編織骨向板層骨的轉(zhuǎn)化過程中起重要作用，在骨吸收時(shí)從骨基質(zhì)中暴露出來，繼而對(duì)周圍的成骨細(xì)胞又產(chǎn)生粘附作用[17]。OPN可能刺激成骨細(xì)胞增殖、鈣化，促進(jìn)破骨細(xì)胞與骨基質(zhì)的粘附并提高破骨細(xì)胞的溶骨活性，介導(dǎo)機(jī)械應(yīng)力引起的骨代謝變化。

3.2 OPN在動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展過程中起重要作用在人主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中均存在高水平的OPNmRNA和蛋白。OPN在心血管特別是血管重塑過程中起重要調(diào)節(jié)作用[18]。Giachelli最早提出OPN可能參與新生內(nèi)膜生成并可作為血管平滑肌細(xì)胞激活的標(biāo)志，損傷后2～7 d，血管平滑肌細(xì)胞中OPNmRNA及蛋白表達(dá)增高，損傷4周后，平滑肌細(xì)胞遷移至最低，內(nèi)膜增厚明顯減緩，此時(shí)OPN含量也明顯減少，說明OPN參與了新生內(nèi)膜的生成[19]。對(duì)于慢性穩(wěn)定型心絞痛患者，高血漿OPN水平是其未來不良心血管事件的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且可能對(duì)危險(xiǎn)分層有用。OPN是血管平滑肌由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)化的標(biāo)志基因，又是血管細(xì)胞的主要粘附及趨化因子，還與動(dòng)粥樣硬化斑塊的鈣化密切相關(guān)[20]。作用機(jī)理可能是OPN直接與羥基磷灰石晶體結(jié)合成一層蛋白衣，阻止羥磷灰石晶體的進(jìn)一步析出，抑制動(dòng)脈鈣化[21]。

3.3 OPN與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系 有許多報(bào)道，人及嚙齒類動(dòng)物原癌基因轉(zhuǎn)化為癌基因后，細(xì)胞的OPN分泌增加。OPN主要位于腫瘤浸潤(rùn)的前沿，而且OPN在細(xì)胞的表達(dá)部位隨腫瘤惡化發(fā)展而改變，OPN與整合素分子、CD44及其突變體結(jié)合介導(dǎo)的多條信號(hào)通路與機(jī)體多種生理病理過程有關(guān)，尤其是參與了多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。OPN通過其RGD片段和非RGD片段與儀V133和CD44相互作用參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞遷移、粘附及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，抑制機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫作用，加速腫瘤的進(jìn)展。已播散癌癥患者血清OPN濃度升高，在腫瘤促進(jìn)劑的作用下某些細(xì)胞的OPN表達(dá)增多，OPN的表達(dá)還與某些腫瘤相關(guān)基因如vnlyc等的表達(dá)密切相關(guān)[22]。OPN在肝癌組織中及癌周組織中有表達(dá)[23]。

3.4 OPN在組織器官中的分布與表達(dá) 經(jīng)檢測(cè)證實(shí)有OPN分布與表達(dá)的消化器官和組織有：胃，小腸，闌尾，大腸，膽囊上皮，肝內(nèi)膽管，胰腺，唾液腺管和唾液腺黏液細(xì)胞。有研究用超微結(jié)構(gòu)免疫方法顯示，OPN在膽囊柱狀上皮細(xì)胞中位于高爾基復(fù)合體，由糖和膜結(jié)合胞質(zhì)顆粒[24]。胃腸道肌內(nèi)神經(jīng)叢的神經(jīng)節(jié)，肝臟的巨噬細(xì)胞也有OPN的表達(dá)。膽囊含有比其他組織豐富的OPN，膽汁中也含有較豐富的OPN，其中OPN為膽囊多糖蛋白復(fù)合物的一種成分，已證明多糖蛋白復(fù)合物中含有黏液樣物質(zhì)，推測(cè)膽囊中OPN可能與粘蛋白類似的特性與結(jié)石的形成有關(guān)[25]。利用差異顯示技術(shù)證明，平滑肌細(xì)胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)換的標(biāo)志基因[26]。在筆者的研究中，OPN在膽固醇膽囊結(jié)石膽囊上皮細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞質(zhì)管腔有免疫反應(yīng)，并提示OPN在膽固醇結(jié)石膽囊上皮中表達(dá)明顯高于正常膽囊上皮，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。筆者認(rèn)為OPN這種異常細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)明顯增強(qiáng)標(biāo)志著膽囊上皮細(xì)胞不再處于正常時(shí)相對(duì)靜止的狀態(tài)，其原有的生物學(xué)行為已發(fā)生改變，向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，膽囊黏膜的正常分泌、吸收功能受到影響，導(dǎo)致膽囊上皮選擇性吸收膽汁膽固醇和磷脂的能力下降。Conter等[27]認(rèn)為膽囊結(jié)石形成早期磷脂與膽汁酸比值升高，膽汁濃縮，產(chǎn)生促成核作用。膽汁的濃縮伴隨著膽汁的酸化，而酸化能提高鈣在膽汁中的溶解度，有利于膽囊結(jié)石的形成。而分泌至細(xì)胞外的OPN可與胞膜上的CD44分子相結(jié)合，通過OPN-CD44-Ras途徑調(diào)控LECs分泌多種細(xì)胞外基質(zhì)，這些細(xì)胞外基質(zhì)在膽囊內(nèi)無規(guī)律的排列、聚集成團(tuán)塊狀，使膽囊平滑肌收縮舒張功能減退，導(dǎo)致膽汁的輸出功能障礙，而已形成的膽固醇結(jié)晶不能被及時(shí)的排入腸道，導(dǎo)致結(jié)石的形成。

3.5 腎小管細(xì)胞和腎乳頭表面細(xì)胞均可分泌OPN 它在體外可抑制草酸鈣晶體的成核，生長(zhǎng)和聚集[28]，正常人尿中OPN的濃度為6×10-8mol/L，足以抑制草酸鈣結(jié)晶，其在尿中濃度可以反映尿抑制結(jié)石形成的能力[29]。草酸作為OPN表達(dá)的一種激活物[30]，能夠使腎小管上皮細(xì)胞反應(yīng)性分泌OPN的過程隨著尿液草酸濃度的變化而改變。尿液草酸濃度升高的初始階段，腎OPN主要表達(dá)于集合管，此處尿液草酸濃度在整個(gè)重吸收過程中最高。而后髓袢也開始出現(xiàn)OPN的表達(dá)，這可能是因?yàn)樗桉任挥谀I臟髓質(zhì)的深部，該處是尿液高度濃縮的區(qū)域。

3.6 在淋巴細(xì)胞的表達(dá) Cantor等發(fā)現(xiàn)OPN在淋巴細(xì)胞，包括T細(xì)胞及NK細(xì)胞亞群，被非特異結(jié)合后不久即開始表達(dá)，因此描述OPN為早期T細(xì)胞活化基因1，另外在對(duì)抗感染的非特異性免疫及自身免疫中OPN起一定作用，其對(duì)巨噬細(xì)胞有化學(xué)誘導(dǎo)的作用，因而有人認(rèn)為可以把其看作一種細(xì)胞因子[31]。OPN還可以與CD44相互作用，能引起CD44依賴的化學(xué)趨化性增高[32]，而CD44的變異型能與OPN的C端或N端結(jié)合，而不依賴于RGD序列[33]。分泌至細(xì)胞外的OPN可與胞膜上的CD44分子相結(jié)合，通過OPN-CD44-Ras途徑調(diào)控LECs分泌多種細(xì)胞外基質(zhì)。

總之，OPN作為一個(gè)重要的細(xì)胞因子，被廣泛而深入地研究，從其所受調(diào)節(jié)的復(fù)雜多樣性到其參與的各種病變過程中的復(fù)雜性，為各種相關(guān)疾病的診斷、治療提供了很多新的靶點(diǎn)和方向，但其詳細(xì)作用機(jī)制和分子特異性等問題仍然沒有解決。雖然已經(jīng)有人對(duì)OPN的研究做了大量的工作，但仍有很多未解決問題，值得人們?nèi)ジ钊氲匮芯俊?/p>

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