防治幽門螺桿菌感染的益生菌研究進(jìn)展

陳曉華，田豐偉，劉小鳴，張 灝，陳 衛(wèi)

(江南大學(xué)食品學(xué)院，江蘇無(wú)錫214122)

防治幽門螺桿菌感染的益生菌研究進(jìn)展

陳曉華，田豐偉，劉小鳴，張 灝，陳 衛(wèi)*

(江南大學(xué)食品學(xué)院，江蘇無(wú)錫214122)

幽門螺桿菌(H.pylori)作為慢性胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌的主要致病因素，隨著H.pylori耐藥率的增加、長(zhǎng)期不合理應(yīng)用抗生素可引起胃腸功能紊亂及胃腸道菌群失調(diào)等不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)益生菌防治H.pylori感染進(jìn)行大量的臨床和體外研究，表明益生菌具有抗感染，還能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫機(jī)能，平衡胃腸道正常菌群，降低抗生素的副作用等多種生物學(xué)功能，因此益生菌的運(yùn)用將對(duì)H.pylori相關(guān)疾病的防治具有重要的意義。本文對(duì)抗H.pylori的益生菌的研究進(jìn)展做一綜述。

幽門螺桿菌，益生菌，防治

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pyroli)是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍發(fā)病的主要病因，與胃惡性腫瘤(胃癌、胃粘膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤)關(guān)系密切，WHO和國(guó)際抗癌聯(lián)盟將其列為I類致癌物。目前，H.pyroli的感染人群分布于世界各地，檢出率在20%～80%之間，發(fā)展中國(guó)家比發(fā)達(dá)國(guó)家高。目前治療幽門螺桿菌引起的疾病主要采用三聯(lián)法，常用的是PPI加兩種其他抗生素混合治療［1］，雖然治愈率得到很大的提高，但是仍然存在H.pylori感染率高、分布廣、危害性極大、藥物治療費(fèi)用高，并且H.pylori耐藥率的增加、長(zhǎng)期不合理應(yīng)用抗生素可引起胃腸功能紊亂及胃腸道菌群失調(diào)等不良反應(yīng)的問(wèn)題。微生態(tài)療法恰是從一個(gè)嶄新的手段解決了傳統(tǒng)療法存在的多種問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)益生菌防治H.pylori感染進(jìn)行大量的臨床研究，表明益生菌具有抗感染、調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫機(jī)能、平衡胃腸道正常菌群、降低抗生素的副作用等多種生物學(xué)功能，因此將益生菌應(yīng)用于食療性食品預(yù)防H.pylori感染具有重大的意義。

1 幽門螺桿菌的概述

幽門螺桿菌呈螺旋形或是S形，是微需氧型革蘭氏陰性菌。H.pylori的長(zhǎng)期感染會(huì)產(chǎn)生慢性胃炎，并演變?yōu)槲笣兩踔潦俏赴.pylori感染所引起的臨床病狀是由幾個(gè)因素決定，包括H.pylori的類型、發(fā)炎的程度以及 H.pylori的定殖密度相關(guān)［2－3］。其致病機(jī)理主要是由于H.pylori呈螺旋狀，一端帶有鞭毛，可以穿過(guò)胃腔的酸性環(huán)境和黏液層而定居于胃黏膜表面。同時(shí)，H.pylori能夠代謝尿素酶，尿素酶能水解尿素產(chǎn)生氨和二氧化碳，中和菌體周圍的酸環(huán)境，在菌的周圍形成一個(gè)中性層，保護(hù)H.pylori免遭破壞。最后H.pylori會(huì)分泌毒力因子具有致病性。毒力因子主要是空泡毒素A(VacA)和CagA蛋白，還有熱休克蛋白、脂多糖、Lewis抗原、iceA基因、脂酶和蛋白酶、生長(zhǎng)抑制因子等都是幽門螺桿菌的重要毒性因子。

目前治療治療幽門螺桿菌引起的疾病，主要是利用三聯(lián)法即用質(zhì)子泵抑制劑和兩種抗生素聯(lián)用的策略治療。但是，由于抗生素會(huì)引起腸道微生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生變化，出現(xiàn)腹脹、腹瀉及便秘等一系列消化道癥狀［4］，甚至發(fā)生更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如抗生素相關(guān)性腸炎。于是，近來(lái)許多研究人員探索其他抗H.pylori感染的新方法，如包括益生菌、抗氧化劑、植物抽提物質(zhì)(如茶抽提物［5］和蘋果皮抽提物［6］)等非抗生素制劑，來(lái)改變或完善現(xiàn)有的治療方案。其中益生菌在提高H.pylori根除率及減少藥物不良反應(yīng)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)［7－8］，乳酸菌聯(lián)合三聯(lián)法治療幽門螺桿菌感染的臨床實(shí)驗(yàn)效果研究表明優(yōu)于單純?nèi)?lián)法治療［9－10］。

2 益生菌簡(jiǎn)介

益生菌是一種或多種微生物組成的活菌培養(yǎng)物，可促進(jìn)動(dòng)物或人體原生微生物菌群生長(zhǎng)而對(duì)宿主產(chǎn)生有益的影響，主要包括乳酸菌、雙歧桿菌、部分鏈球菌等。益生菌通過(guò)產(chǎn)生有機(jī)酸、過(guò)氧化氫、細(xì)菌素等物質(zhì)抑制致病菌的生長(zhǎng);通過(guò)恢復(fù)動(dòng)物體內(nèi)微生態(tài)平衡，達(dá)到治療疾病的目的。益生菌不僅具有促進(jìn)消化吸收和刺激免疫系統(tǒng)的作用，還能部分替代抗菌藥物，具有使用安全、無(wú)殘留、不產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點(diǎn)。目前臨床上已有多種益生菌制劑應(yīng)用于胃腸道細(xì)菌感染的治療，在治療H.pylori感染方面也有一些成功的研究報(bào)道。

2.1 嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)

M ichetti等［11］報(bào)道嗜酸乳桿菌Lal上清液能體外拮抗H.pylori的生長(zhǎng)，抑制其尿素酶活性及其對(duì)胃上皮細(xì)胞的粘附作用。同時(shí)采用隨機(jī)雙盲法讓H.pylori患者服用Lal發(fā)酵上清液，治療后4周后，結(jié)果顯示，所有服用Lal的患者H.pylori感染減輕。Dionyssios等［12］用體外實(shí)驗(yàn)表明Lal可以減輕H.pylori引起的胃炎，并用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證Lal降低炎癥因子的含量，小鼠粘膜上的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，H.pylori－IgG抗體含量降低，但是H.pylori的定殖量沒有減少。實(shí)驗(yàn)表明在H.pylori感染的早期，服用Lal可以減輕H.pylori引起的胃炎，其機(jī)理可能是通過(guò)降低炎癥因子發(fā)出的信號(hào)從而降低粘膜中淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的表達(dá)。國(guó)內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌L6體外可以抑制幽門螺桿菌定殖［13］，體內(nèi)也具有預(yù)防和治療幽門螺桿菌感染的作用，但是治療作用是需要一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程［14］。

2.2 唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)

唾液乳桿菌抑制H.pylori的機(jī)制，可能是通過(guò)其代謝的乳酸和對(duì)胃上皮細(xì)胞的強(qiáng)粘附力，從而抑制H.pylori在體內(nèi)的定殖和減輕感染。Kabir等［15］報(bào)道唾液乳桿菌能在體外抑制H.pylori粘附胃上皮細(xì)胞，同時(shí)降低IL－8的表達(dá)量。Aiba等［16］研究也表明唾液乳桿菌能分泌大量的乳酸抑制H.pylori尿素酶活性。同時(shí)，唾液乳桿作為益生菌喂食H.pylori感染的無(wú)菌小鼠，可以降低H.pylori在胃中的定殖和引發(fā)的炎癥。而Ryan等［17］研究表明唾液乳桿菌通過(guò)調(diào)節(jié)CagA致病的基因表達(dá)從而減緩炎癥。

2.3 干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)

干酪乳桿菌普遍存在于發(fā)酵肉制品、乳制品及泡菜中，具有抗腫瘤、刺激宿主機(jī)體免疫的功能以及抗菌活性。它能引起機(jī)體遲發(fā)性超敏反應(yīng)，促使宿主細(xì)胞免疫，從而增強(qiáng)宿主對(duì)病原菌的抗性。Sgouras等［18］研究發(fā)現(xiàn)代田干酪乳桿菌其活菌而不是上清液可以體外抑制H.pylori SSl以及其它臨床分離株，且其發(fā)酵上清液能降低70%的H.pylori尿素酶活性。對(duì)感染SS1的小鼠喂食代田干酪乳桿菌，結(jié)果小鼠胃內(nèi)H.pylori數(shù)量顯著減少，抑制H.pylori在體內(nèi)生長(zhǎng)。在臨床實(shí)驗(yàn)中，Cats等［19］研究口服代田干酪乳桿菌對(duì)H.pylori的抑制作用，表明服用酸奶的志愿者尿素酶活力降低。Sahagun等［20］也證實(shí)在體內(nèi)代田干酪乳桿菌具有一定抑制H.pylori的能力，代田干酪乳桿菌結(jié)合抗生素三聯(lián)法治療H.pylori患者，清除率達(dá)到94%;而單用抗生素治療，清除率僅達(dá)到76%。結(jié)果說(shuō)明，抗生素聯(lián)用代田干酪乳桿菌治療法能夠提高清除H.pylori的效果。

2.4 格氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)

格氏乳桿菌(LG21)是從203株乳酸菌中篩選出的一株具有耐受胃液、在酸性條件下可以生長(zhǎng)、粘附胃上皮細(xì)胞、體內(nèi)外具有抑制H.pylori的益生菌，并對(duì)此菌有一系列的研究報(bào)道。Sakamoto等［21］用含有格氏乳桿菌酸奶對(duì)H.pylori患者進(jìn)行治療，患者體內(nèi)H.pylori數(shù)量顯著減少。Surasak等［22］研究長(zhǎng)期服用LG21對(duì)預(yù)防 H.pylori感染作用，對(duì)泰國(guó) 132個(gè)H.pylori陽(yáng)性和308個(gè)H.pylori陰性5～7歲兒童服用12個(gè)月含有LG21干酪和普通干酪情況，通過(guò)糞便H.pylori的抗原檢測(cè)表明H.pylori陽(yáng)性患者中62%全部清除。臨床實(shí)驗(yàn)表明格氏乳酸桿菌具有一定的抑制H.pylori的益生菌，但其抑制機(jī)理卻不明確。Tamura 等［23］對(duì) MKN45 細(xì)胞，H.pylori和 LG21 共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)活菌LG21可以降低H.pylori誘導(dǎo)的IL－8表達(dá)量，而加熱或是紫外照射處理的LG21沒有此作用。

2.5 羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)

羅伊氏乳桿菌是普遍存在于人體腸道的有益乳酸菌，其重要特性是產(chǎn)生獨(dú)特的抑菌素 reuterin，reuterin是一種低分子量的非蛋白、中性、可溶性的細(xì)菌素。它具有很寬的抑菌譜帶，可以有效抑制多種有害菌的生長(zhǎng)。羅伊氏乳桿菌除抗菌，抗過(guò)敏，降低膽固醇的作用外，Mukai等［24］研究表明羅伊氏乳桿菌還可以與H.pylori競(jìng)爭(zhēng)粘附asialo－GM1和硫苷酯，從而預(yù)防早期H.pylori定殖。Imase等［25］讓 H.pylori陽(yáng)性患者服用羅伊氏乳桿菌SD2112片劑，結(jié)果表明，羅伊氏乳桿菌可以降低尿素酶活性和H.pylori定殖密度。Francavilla等［26］進(jìn)行雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，讓40個(gè)H.pylori陽(yáng)性患者服用羅伊氏乳桿菌ATCC 55730一天一次，共4周。結(jié)果表明羅伊氏乳桿菌可以抑制H.pylori的感染并減輕胃消化不良癥狀，但是不影響抗生素的治療效果。

2.6 腸球菌(Enterococcus faecium)

腸球菌為廣義的乳酸菌，能在低pH和高濃度膽鹽中生長(zhǎng)，普遍應(yīng)用于胃腸道感染和急性腸炎的防治。Tsai等［27］研究發(fā)現(xiàn)腸球菌TM39對(duì)H.pylori具有抗性，該菌不僅能產(chǎn)乳酸，顯著抑制其尿素酶活性，還能分泌出一種熱穩(wěn)定、抗蛋白酶酶解的抗菌物質(zhì)。體外實(shí)驗(yàn)表明，其發(fā)酵上清液能顯著抑制H.pylori的生長(zhǎng)，阻止H.pylori與人類胃癌細(xì)胞(TSGH9201)和Hela細(xì)胞的連接，上清液中抑菌物質(zhì)的活性不受pH和乳酸濃度影響。Kang等［28］研究與Tsai相似，其研究是從新生嬰兒糞便中篩選到E.faecium GM－1，此菌在體外也能抑制H.pylori活性和尿素酶活性，其抑制物質(zhì)不受pH和乳酸的影響，但是蛋白酶處理后降低，抗H.pylori的能力，同時(shí)研究也表明，在腸球菌存在下H.pylori粘附人結(jié)腸癌細(xì)胞的能力降低。

雖然腸球菌作為益生菌制劑己應(yīng)用于胃腸道疾病的治療，但一些腸球菌菌株帶有毒力因子及萬(wàn)古霉素抗性基因，所以作為益生菌株用于生產(chǎn)之前，一點(diǎn)要確定其安全性，其菌不具毒性，且不會(huì)將萬(wàn)古霉素抗性基因轉(zhuǎn)移給其他菌株。

2.7 枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)

枯草芽孢桿菌存在于土壤及動(dòng)物胃腸道內(nèi)，其芽孢能夠通過(guò)胃腸道屏障，在腸道內(nèi)短暫定殖。該菌能抑制多種致病菌的生長(zhǎng)，維持人和動(dòng)物胃腸道的微生態(tài)平衡。由于枯草芽孢桿菌不具毒性及抗生素抗性，因此常作為較安全的益生菌應(yīng)用于腸道紊亂的防治。Pinchuk等［29］發(fā)現(xiàn)枯草芽孢桿菌發(fā)酵上清液不僅能抑制腸桿菌科等多種致病菌，還能抑制H.pylori的生長(zhǎng)。其上清液抑菌活性耐高溫，經(jīng)過(guò)分析至少有兩種活性物質(zhì)能抑制H.pylori生長(zhǎng)，其中一種抗菌物質(zhì)為抗生素－amicoumacin A。

2.8 雙岐桿菌(Bifidobacterium)

Wang等［30］報(bào)道服用含有雙岐桿菌和乳酸菌的酸奶不但能增強(qiáng)胃粘膜及機(jī)體免疫力，提高治療H.pylori的根除率，還可補(bǔ)充人體內(nèi)因治療而損耗的正常雙岐桿菌。Collado等［31］從人糞便中篩選到60株雙岐桿菌，其中有6株能耐酸，并能體外抑制H.pylori。其抑菌活性是雙岐桿菌分泌的具有熱穩(wěn)定性的抗菌肽，并且發(fā)現(xiàn)蛋白酶 K能在體外抑制H.pylori生長(zhǎng)，與雙岐桿菌上清液具有協(xié)同抗H.pylori作用。雙歧桿菌在體內(nèi)防治H.pylori感染的研究中，Chenoll等［32］利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明雙歧桿菌CECT 7366可以減輕小鼠胃組織的損傷。

3 益生菌防治H.pylori機(jī)理研究

體外、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)都證明益生菌具有防治H.pylori感染的作用，其抑制機(jī)理主要有以下兩個(gè)方面。

首先是非免疫屏障，主要是指以胃酸、粘膜阻隔作為防止病原菌傾入的第一道屏障。益生菌通過(guò)代謝抗菌物質(zhì)、分泌H.pylori競(jìng)爭(zhēng)性粘附受體、刺激粘蛋白的表達(dá)和穩(wěn)定胃粘膜作用來(lái)增強(qiáng)胃腸道抑制H.pylori 定殖［3，33－34］。

其次是免疫機(jī)制，H.pylori引發(fā)的胃炎表征與各種各樣的炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)，比如趨化因子和細(xì)胞因子。IL－8是這些細(xì)胞因子中最早發(fā)現(xiàn)與H.pylori引發(fā)的胃炎有關(guān)的，IL－8可導(dǎo)致粘膜中中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移［35］。激發(fā)粘膜層中單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF－a)、IL－1 和 IL－6［36］。IL－1和IL－6刺激CD4+T細(xì)胞，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，包括 IL－4、IL－5、IL－6 和 INF－r［37］。這些反應(yīng)是不能清除感染并且會(huì)持續(xù)發(fā)炎。益生菌可以通過(guò)粘附上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，并可以通過(guò)調(diào)節(jié)抗炎因子的分泌從而降低胃的活動(dòng)和抑制發(fā)炎［38］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)唾液乳桿菌抑制H.pylori誘導(dǎo)的胃上皮細(xì)胞IL－8的分泌［15］。雙歧桿菌BF－1是通過(guò)調(diào)節(jié)NF－kappaB信號(hào)通路的基因表達(dá)，從而達(dá)到抑制H.pylori的炎癥［39］。Lee［40］研究表明益生菌可以通過(guò)激活細(xì)胞因子的抑制劑表達(dá)和信號(hào)發(fā)送，從而抑制H.pylori感染所引起的炎癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明乳酸益生菌通過(guò)免疫調(diào)節(jié)，特別是調(diào)節(jié)炎癥因子和抗炎因子的平衡來(lái)降低胃的活動(dòng)和抑制炎癥［41－42］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明服用益生菌可以降低H.pylori感染的動(dòng)物血清中 IgG 抗體，同時(shí)減輕胃的炎癥［15－16，18］。最后，服用益生菌可以通過(guò)刺激局部IgA反應(yīng)增強(qiáng)粘膜屏障，從而穩(wěn)定粘膜的功能［43］。但是，益生菌的免疫作用很難歸納。益生菌的菌株特異性會(huì)產(chǎn)生各種各樣的免疫反應(yīng)，同樣的宿主的免疫狀態(tài)也與之相關(guān)［44］。

4 展望

H.pylori作為慢性胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌的主要致病因素，隨著H.pylori耐藥率的增加、長(zhǎng)期不合理應(yīng)用抗生素可引起胃腸功能紊亂及胃腸道菌群失調(diào)等不良反應(yīng)。雖然，益生菌防治H.pylori的機(jī)制仍然不明確，但是微生態(tài)療法恰是從一個(gè)嶄新的手段解決了傳統(tǒng)療法存在的多種問(wèn)題。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)益生菌防治H.pylori感染進(jìn)行大量的臨床研究，表明益生菌具有抗感染，還能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫機(jī)能，平衡胃腸道正常菌群，降低抗生素的副作用等多種生物學(xué)功能，因此益生菌的運(yùn)用將對(duì)H.pylori相關(guān)疾病的防治具有重要的意義。由于益生菌在上消化道的生物學(xué)特性和行為尚未完全明確，防治H.pylori的機(jī)制仍然不明確。今后，對(duì)益生菌防治H.pylori感染需進(jìn)行更深入的研究，如菌株的選擇，其劑量、療程及如何與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，尤其在免疫反應(yīng)的應(yīng)用方面需進(jìn)一步研究。

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Progress of research on the preventive treatment of probiotics against H pylori infection

CHEN Xiao－h(huán)ua，TIAN Feng－wei，LIU Xiao－m ing，ZHANG Hao，CHEN W ei*
(School of Food Science and Technology，Jiangnan University，Wuxi214122，China)

Helicobacter pylori is the main cause of stomach diseases such as chronic gastritis，peptic ulcer，and gastric cancer.Problems associated w ith patient non－com pliance and consequent relapse of H.pylori infections are common.Moreover，these drugs destroy the m icroenvironment in the stomach，leading to side effects.In previous studies，probiotics，which have certain properties including adhesion，com petitive exclusion capacity，and immunomodulation，to prevent pathogen infection of the gastrointestinal epithelium，have been used as the adjuvant therapy in the treatm ent of H.pylori.Therefore，it m akes sense to search for probiotics treatm ent diseases associated H.pylori infection.In this study，progress of research was discussed on the preventive treatment of probiotics against H pylori.Key words:Helicobacter pylori;probiotics;preventive treatment

TS201.3

A

1002－0306(2011)06－0483－05

2011－03－21 *通訊聯(lián)系人

陳曉華(1981－)，女，博士研究生，研究方向:食品生物技術(shù)。

國(guó)家自然科學(xué)基金(30871952，20836003，30901128)。