光動(dòng)力治療不可切除膽管癌的薈萃分析

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)窺鏡科(110840) 高 飛 麻樹人 張 寧

近 10年,膽管癌的發(fā)病率逐年增加,但只有不足 20%的膽管癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)有手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。常見的膽管癌姑息性治療包括化療、放療、內(nèi)鏡治療(ERCP)和經(jīng)皮膽管引流,但這些方法的療效都不令人滿意。已有的研究表明,膽管癌術(shù)后輔助放療[2-3]和化療[4-5]并不能減少腫瘤的復(fù)發(fā)率。有學(xué)者報(bào)道,膽管引流術(shù)可改善患者黃疸,但并不能延長(zhǎng)生存時(shí)間[6-7]。而放療[8]或(和)化療[9]不能降低膽紅素和延長(zhǎng)生存時(shí)間。

光動(dòng)力治療(PDT)是一種新興的、局部治療膽管癌的方法。光敏劑經(jīng)過局部或靜脈給藥后在病變部位濃聚,被特定波長(zhǎng)的激光激活后在局部產(chǎn)生光化學(xué)作用,從而破壞腫瘤微血管,降解腫瘤組織的細(xì)胞膜和溶酶體[10-11]。1991年 McCaughan首次報(bào)道了 PDT膽管癌[12],近20年來不斷有新的相關(guān)研究,但目前仍不能確定 PDT膽管癌是否能夠取代傳統(tǒng)的治療方法。本研究旨在于通過薈萃分析探討 PDT膽管癌的療效及安全性。

1 材料與方法

文獻(xiàn)檢索：計(jì)算機(jī)檢索載止 2008年 8月的MEDLINE數(shù)據(jù)庫、EMBASE數(shù)據(jù)庫、Cochrane數(shù)據(jù)庫和 Science Citation Index。檢索詞為光動(dòng)力和膽管癌。大部分會(huì)議摘要與參考目錄通過人工查詢判斷相關(guān)研究是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)設(shè)立對(duì)照的平行設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT),不論是否采用盲法;臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn);比較性的研究和病例報(bào)道。2)研究?jī)?nèi)容包含療效和安全性。3)發(fā)表于國(guó)際期刊的全文研究。4)如果是同一機(jī)構(gòu)的臨床研究,僅取最新發(fā)表的研究。

1.2 資料提取 2名作者各自獨(dú)立地對(duì)入選研究的方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。根據(jù) National Health和Medical Research Council Hierarchy對(duì)入選研究的質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)。所有比較性研究都根據(jù) Cochrane Reviewer's Handbook[13]和 CONSORT[14]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。2名作者各自獨(dú)立地對(duì)入選研究進(jìn)行資料摘取。摘錄內(nèi)容包括：1)研究特征。2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)。3)干預(yù)措施。4)治療時(shí)間。5)治療結(jié)果。6)研究過程中發(fā)生的不良事件。

2 結(jié) 果

共檢索到 487篇相關(guān)文獻(xiàn)。其中 3篇朝鮮文和日文文獻(xiàn)被排除,排除 460篇綜述、摘要、重復(fù)報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和 3篇非全文文獻(xiàn)。最后,符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共計(jì) 20篇。5項(xiàng)光動(dòng)力聯(lián)合支架治療膽管癌與單純支架治療膽管癌的對(duì)照性研究中 2項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照研究[15-16],2個(gè)為臨床對(duì)照研究[17-18],1個(gè)為比較性研究[19]。2個(gè) RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)為良好,其余的質(zhì)量評(píng)價(jià)為一般。

大部分文獻(xiàn)詳述了治療方法和療效等,我們對(duì)各研究的 PDT效果、光敏劑種類和劑量、治療次數(shù)和不良事件等方面進(jìn)行了提取和分析。結(jié)果顯示,各研究對(duì)象平均為 27例(1～184),其中男女比例是 1.23∶1。膽管癌的臨床分期中Ⅲ期7.37%,Ⅳ期 36.83%。15項(xiàng)研究中提到膽管癌的 Bismuth分型,其中 BismuthⅢ型和Ⅳ型分別是 17.36%和72.69%。文獻(xiàn)的基本特征如表 1所示。除少數(shù)幾個(gè) ERCP失敗或 PDT治療前行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(PTCD)的病例外,絕大多數(shù)患者通過 ERCP方式接受 PDT。

在本研究中,共計(jì) 342個(gè)患者接受了 481例次PDT(平均 1.4次 /人)。在所有光敏劑中,光敏素是最常用的,而 δ-ALA治療效果欠佳[20]。各光敏劑的給藥方法、藥物劑量、間隔時(shí)間和激光能量均不同。通常按照 2mg/kg劑量注入光敏素 24～48小時(shí)后行激光激活,激光能量一般是 180～200J/cm2。除個(gè)別患者 PDT后行外科手術(shù)、放療、化療外,大部分患者行膽管內(nèi)引流術(shù)。納入研究的 PDT方法如表 1所示。多數(shù)研究記錄了 PDT后的血清膽紅素、中位生存時(shí)間和生活質(zhì)量的變化。Ortner等人的RCT研究證實(shí),PDT能延長(zhǎng)生存時(shí)間(493天 vs.98天)、改善黃疸和提高生活質(zhì)量[16]。Zoepf等人的RCT研究顯示,PDT能增加中位生存時(shí)間(21個(gè)月vs.7個(gè)月),但術(shù)后膽管炎發(fā)生率較高[15]。在其余的 3個(gè)對(duì)照性研究中,PDT患者的中位生存時(shí)間明顯增加(16.2個(gè)月/7.4個(gè)月[17];12個(gè)月 vs.6.4個(gè)月[18];9.9個(gè)月 vs.5.6個(gè)月[19]。納入研究的 PDT效果,在一項(xiàng)大樣本的臨床對(duì)照研究中,Witzigmann等人證實(shí),12%的 PDT并發(fā)皮膚損傷,56.0%并發(fā)細(xì)菌性膽管炎[18]。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,常見的并發(fā)癥包括膽管炎(27.5%),光損傷(10.2%)和膽汁瘤(1.8%),其他并發(fā)癥如膽囊炎、敗血癥、肺栓塞、胰腺炎、膿腫、狹窄和出血的發(fā)生率不足 1%。

表1 光動(dòng)力的治療方法和治療效果

3 討 論

本研究顯示,PDT不可切除的膽管癌能夠延長(zhǎng)患者生存期、改善黃疸和生活質(zhì)量。本研究亦證實(shí)PDT安全性良好。

我們的研究也有諸多不足之處。絕大多數(shù)文獻(xiàn)是回顧性研究例數(shù)少,研究結(jié)果難免有所偏差。研究對(duì)象中有少數(shù)外科手術(shù)后的病例和個(gè)別腫瘤可切除但不耐受手術(shù)的病例,這些都可能導(dǎo)致分析結(jié)果發(fā)生偏移。此外,光敏劑的差異和 PDT后輔助治療的差異都可能引起治療結(jié)果的偏差。另外,由于大多數(shù)病例無病理診斷、個(gè)別病例觀察期較短,這些都不足以取得令人非常信服的臨床終點(diǎn)結(jié)果。

本研究發(fā)現(xiàn),2項(xiàng) RCT研究的結(jié)論都是 PDT不可切除的膽管癌療效好。另外 3項(xiàng)臨床對(duì)照研究和14項(xiàng)研究結(jié)果也得出相似的結(jié)論。盡管我們?cè)谘芯恐跖懦?3個(gè)以非英文發(fā)表的文獻(xiàn),但其結(jié)果也都證實(shí) PDT膽管癌療效好。考慮到所有的入選研究都有相似的結(jié)論,因此我們認(rèn)為本研究無明顯的評(píng)價(jià)偏移。目前的研究都顯示,PDT不可切除膽管癌能改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。然而,PDT是否延長(zhǎng)膽管內(nèi)支架置入術(shù)后膽管癌患者的生存時(shí)間仍有很大爭(zhēng)議。因此,有必要進(jìn)行大規(guī)模的 PDT組和內(nèi)支架治療組的隨機(jī)對(duì)照研究。此外,雖然膽管癌對(duì)放療和化療均不甚敏感,但這些治療與 PDT的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)仍有待于進(jìn)一步完成。

我們對(duì)所有研究對(duì)象的不良事件發(fā)生情況進(jìn)行提取并分析,結(jié)果提示,膽管癌患者接受 PDT的耐受性良好。僅有 2例患者死于與 PDT無關(guān)的肺栓塞。研究發(fā)現(xiàn),膽管炎(27.5%)是最常見的并發(fā)癥,而 ERCP也容易并發(fā)膽管炎,因此,很難估算由PDT導(dǎo)致的膽管炎發(fā)生率。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,光毒性的發(fā)生率為 10.5%。其他并發(fā)癥如膽囊炎、膿腫、膽汁瘤、胰腺炎、壞死、膽漏則罕有發(fā)生。盡管研究結(jié)果是令人樂觀的,PDT仍有個(gè)別不足之處。首先是與 PDT膽管癌相關(guān)的文獻(xiàn)和治療中心都較少,說明該技術(shù)的普及性不高。其次,光敏劑注入與激光照射的時(shí)間間隔及光毒性的恢復(fù)時(shí)間都增加患者的住院時(shí)間。

總之,我們的研究表明,PDT不可切除的膽管癌療效確切,不僅可以延長(zhǎng)生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量,而且安全性高。

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