N-乙基-N-(6-碘代己基)十二烷酰胺的合成*

鐘 燕， 梁占超， 阮永煥， 劉 靖， 張首國(guó)， 溫曉雪， 王 林

(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850)

碘代化合物是有機(jī)合成化學(xué)和藥物化學(xué)中的一種重要的中間體，在有機(jī)合成應(yīng)用上有許多獨(dú)到之處[1]，如碘代化合物在堿性條件下與酮基α-氫反應(yīng)脫HI是生成碳-碳長(zhǎng)鏈的重要方法[2]。

本文探索了碘代脂肪烷的合成方法。以己二醇(2)和月桂酸(5)為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)兩種方法(2→1和5→1)合成了N-乙基-N-(6-碘代己基)十二烷酰胺(1， Scheme1)，總產(chǎn)率21．05%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征。該方法是制備本文碘代物的一個(gè)較好方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)； JNM-ECA-400型超導(dǎo)核磁共振譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Micromass ZabSpec型高分辨磁質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 6-碘代1-(四氫吡喃-2-氧基)己烷(4)的合成[3]

在圓底燒瓶中依次加入2 5．0 g(43.2 mmol)， 45%氫碘酸12.04 mL(42.3 mmol)及甲苯100 mL，攪拌下回流分水1 h。冷卻至室溫，依次用2 mol·L-1HCl(50 mL), 3 mol·L-1NaOH(50 mL)及水(50 mL)洗滌，收集甲苯層，用無(wú)水Na2SO4干燥，濾液蒸干得褐色液體6-碘代己醇(3)4.78 g。加入干燥CH2Cl258 mL， THP 2.87 mL(31.5 mmol)，對(duì)甲苯磺酸一水合物(PTS)399 mg(2.10 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=30∶1]純化得淺黃色液體4 6.16 g，產(chǎn)率46．63%(以2計(jì))；1H NMRδ： 4.57(t, 1H), 3.84～3.87(m, 1H), 3.72～3.74(m, 1H), 3.50～3.51(m, 1H), 3.35～3.39(m, 1H), 3.17～3.19(m, 2H), 1.78～1.85(m, 3H), 1.69～1.75(m, 1H), 1.50～1.64(m, 6H), 1.39～1.45(m, 4H)。

Scheme1

(2)N-乙基十二烷酰胺(7)的合成

在圓底燒瓶中加入5 5．0 g(25.0 mmol)，攪拌下滴加氯化亞砜4.46 g(37.5 mmol)，滴畢，回流反應(yīng)3 h。減壓蒸除溶劑得褐色液體十二烷酰氯(6)5.14 g(產(chǎn)率94.13%)。加入THF 92 mL，攪拌均勻后置冰鹽浴中，于0 ℃以下攪拌10 min；滴加65%乙胺2.45 mL(35.3 mmol)，滴畢，撤離冰鹽浴，于室溫反應(yīng)1 h。蒸除溶劑，加入CH2Cl250 mL，依次用1 mol·L-1HCl，飽和NaHCO3溶液和水各20 mL洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得白色固體7 4.36 g,產(chǎn)率81.61%。

(3)N-乙基-6-(四氫吡喃-2-氧基)己胺(8)的合成[4]

在圓底燒瓶中依次加入4 2．0 g(6.41 mmol)， 65%乙胺1.12 mL(16.1 mmol), K2CO32.22 g(16.1 mmol)及乙腈200 mL，攪拌下回流反應(yīng)2 h。蒸除溶劑，殘余物加水50 mL，用CH2Cl2(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色液體8 2.14 g。

(4)N-乙基-N-[6-(四氫吡喃-2-氧基)己基]十二烷酰胺(9)的合成

方法一[5]： 在反應(yīng)瓶中加入7 4.36 g(19.2 mmol)和干燥THF 190 mL，攪拌使其溶解；氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入60%NaH 1.54 g(38.5 mmol)，于室溫反應(yīng)30 min。慢慢加入4 2．0 g(6.41 mmol)的THF(13 mL)溶液，回流反應(yīng)6 h。減壓蒸除溶劑后加水100 mL，用CH2Cl2(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色液體9 2.94 g 。

方法二： 在反應(yīng)瓶中加入6 3.07 g(13.0 mmol)和THF 56 mL，攪拌均勻后置冰鹽浴中，于0 ℃以下攪拌10 min；滴加8 2.14 g(9.33 mmol)，滴畢，撤離冰鹽浴，于室溫反應(yīng)1 h。蒸除溶劑后加入CH2Cl250 mL，依次用1 mol·L-1HCl,飽和NaHCO3溶液和水各20 mL洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色液體9 3.88 g。

(5)N-乙基-N-(6-羥基己基)十二烷酰胺(10)的合成[6]

在圓底燒瓶中加入9 3.88 g(9.44 mmol),硅膠負(fù)載硫酸催化劑1.79 g和甲醇29 mL，回流反應(yīng)15 min；抽濾，濾渣用甲醇洗滌，合并濾液和洗液，蒸干溶劑得深褐色液體10 3.41 g。

(6) 1的合成

方法一[7]： 在反應(yīng)瓶中加入三苯基膦3.46 g(13.20 mmol)和干燥CH2Cl297 mL，攪拌使其溶解；氮?dú)獗Ｗo(hù)加入碘3.35 g(13.20 mmol)，攪拌15 min；加入咪唑1.80 g(26.40 mmol)，攪拌15 min；加入10 3.41 g(10.43 mmol)的CH2Cl2(21 mL)溶液，回流反應(yīng)1.5 h。冷卻至室溫，用10%硫代硫酸鈉溶液70 mL洗滌，合并有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色液體10.27 g，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)∶V(氨水)=3．0∶1．0∶0．1]純化得褐色液體1 0.17 g，產(chǎn)率3.80%(2→1，以4計(jì)), m. p.41 ℃～43 ℃；1H NMRδ： 3.25～3.37(dd, 1H), 3.27～3.15(m, 2H), 3.16～3.21(d, 3H), 2.24～2.30(dd, 2H), 1.80～1.85(dd, 2H), 1.61～1.64(m, 2H), 1.51～1.57(m, 2H), 1.40～1.44(m, 2H), 1.25～1.30(m, 18H), 1.16(t, 2H), 1.12(t, 1H), 0.88(t, 3H)； MSm/z: 438.44(M+1), 875.87(2M+1)。

方法二： 在反應(yīng)瓶中依次加入10 3.41 g(10.43 mmol)， 45%HI 3.3 mL(11.47 mmol)及甲苯246 mL，攪拌下回流分水2.5 h。蒸除溶劑得黑色溶液3.52 g,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得褐色液體1 0.96 g，產(chǎn)率21.05%(2→1，以4計(jì))。

2 結(jié)果與討論

4與7的反應(yīng)產(chǎn)率較低，反應(yīng)不完全；應(yīng)用HI實(shí)行碘化產(chǎn)率較高，總產(chǎn)率21.05%(2→1，以4計(jì))；10的羥基用三苯基膦碘化的產(chǎn)率比較低，分離時(shí)損失大，產(chǎn)率有待提高。

[1] 顧可權(quán),林敖. 有機(jī)合成化學(xué)[M].上海:上?？萍技夹g(shù)出版社,1961.

[2] Sinishtaj S, Jeon H B, Dolan P,etal. Highly antiproliferative,low-calcemic,side-chain amide and hydroxamate analogs of the hormone 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3[J].Bioorg Med Chem，2006,14(18):6341-6348.

[3] Centrone C A, Lowary T L. Sulfone and phosphinic acid analogs of decaprenolphosphoarabinose as potential anti-tuberculosis agents[J].Bioorg Med Chem，2004,12(21):5495-5503.

[4] Sharma U, Srivastava K, Puri S K,etal. Amino steroids as antimalarial agents[J].Med Chem Res，2008,17(2-6):326-334.

[5] Shimazawa R, Kuriyama M, Shirai R. Design and synthesis ofN-alkyl oxindolylidene acetic acids as a new class of potent Cdc25A inhibitors[J].Bioorg Med Chem Lett，2008,18(11):3350-3353.

[6] Heravi M M, Ajami D, Ghassemzadeh M. Solvent free tetrahydropyranylation of alcohols and phenols over sulfuric acid adsorbed on silica gel[J].Synth Commun，1999,29(6)：1013-1016.

[7] Shin J, Gerasimov O, Thompson D H. Facile synthesis of plasmalogens via barbier-type reactions of vinyl dioxanes and vinyl dioxolanes with alkyl halides in LiDBB solution[J].J Org Chem，2002,67(18):6503-6508.