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    鹵族吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性及其機(jī)制研究進(jìn)展

    2011-04-09 05:01:47翟文慧王秋筠
    河北醫(yī)藥 2011年22期
    關(guān)鍵詞:異氟醚麻醉藥毒性

    翟文慧 王秋筠

    每年全世界超過(guò)20億人接受手術(shù)治療,大部分手術(shù)都是在吸入麻醉下完成的,目前臨床上常用的鹵族吸入麻醉藥有異氟醚、七氟醚、地氟醚等[1]。目前臨床麻醉中熱切關(guān)注的問(wèn)題之一是鹵族吸入麻醉藥對(duì)手術(shù)患者的神經(jīng)毒性作用,表現(xiàn)為術(shù)后認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)元退行性病變及學(xué)習(xí)能力下降等。鹵族吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性與麻醉藥的種類和劑量、細(xì)胞的類型有關(guān),其可能機(jī)制也是多途徑的[2-4],目前研究比較多的是細(xì)胞凋亡,具體包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡失調(diào)、全腦蛋白質(zhì)組學(xué)表達(dá)變化、β-淀粉樣蛋白的增加及神經(jīng)突觸遞質(zhì)受體的變化等。本文綜述了目前所發(fā)表的有關(guān)鹵族吸入麻醉藥物神經(jīng)毒性及其機(jī)制的研究,旨在認(rèn)識(shí)和了解這方面的最新進(jìn)展。

    1 常用的鹵族吸入麻醉藥神經(jīng)毒性的比較

    鹵族揮發(fā)性吸入麻醉藥的物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,但它們產(chǎn)生的神經(jīng)毒性及其機(jī)制卻不盡相同的。

    1.1 異氟醚 對(duì)于發(fā)育中的、成年的、老年的大鼠,異氟醚具有廣泛的神經(jīng)毒性作用,表現(xiàn)在術(shù)后學(xué)習(xí)能力缺陷及術(shù)后認(rèn)知功能障礙。Vesna等[5]給出生7 d大鼠施行于臨床相關(guān)濃度的氧化亞氮、異氟烷、咪唑安定的聯(lián)合麻醉,持續(xù)6 h后誘導(dǎo)出了腦神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡及長(zhǎng)期學(xué)習(xí)能力下降;單用氧化亞氮或咪唑安定都不能誘導(dǎo)出神經(jīng)細(xì)胞凋亡;單用異氟醚可以誘導(dǎo)出神經(jīng)細(xì)胞凋亡;異氟醚和咪唑安定聯(lián)合麻醉后,神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)目明顯增加;氧化亞氮、異氟醚、咪唑安定聯(lián)合麻醉致凋亡細(xì)胞數(shù)目達(dá)到最高;同時(shí)這個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還第一次證實(shí)了吸入麻醉對(duì)新生大鼠以后的記憶和認(rèn)知功能會(huì)產(chǎn)生永久性損害,因此引發(fā)了廣泛、激烈的討論。我們將原代培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元隨機(jī)分組,分別用 0.6%、1.2%、2.4% 異氟醚處理 1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法測(cè)乳酸脫氫酶(LDH)活性,MTT法測(cè)神經(jīng)元活力,熒光顯微鏡測(cè)神經(jīng)元內(nèi)游離鈣離子濃度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.6%異氟醚可增強(qiáng)原代培養(yǎng)新生大鼠皮層神經(jīng)元活力,1.2%、2.4%異氟醚可降低原代培養(yǎng)新生大鼠皮層神經(jīng)元活力[6]。異氟醚的神經(jīng)毒性具有濃度和時(shí)間依賴性,實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)1.2%異氟醚(1MAC)處理大鼠原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)元12 h能使MTT明顯降低和LDH釋放增加,說(shuō)明細(xì)胞活性降低[7]。

    1.2 氟烷 Ecrenhoff等[8]將大鼠 PC12細(xì)胞暴露于0.8%、1.5%氟烷6 h,LDH檢測(cè)結(jié)果顯示LDH釋放增加,細(xì)胞活力降低,可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

    1.3 七氟醚 Bartunek等[9]研究發(fā)現(xiàn),臨床上七氟醚麻醉后的患者也很少發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙及學(xué)習(xí)能力缺陷。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示孕晚期大鼠接受長(zhǎng)時(shí)間、高濃度的七氟醚麻醉可能對(duì)仔鼠學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生不利影響,并且將持續(xù)到成熟期;而低濃度七氟醚麻醉的影響較短暫。

    1.4 地氟醚 關(guān)于地氟醚神經(jīng)細(xì)胞毒性方面的報(bào)道較少。Kunst等[10]提出同等劑量的地氟醚,促神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用輕微。

    2 鹵族吸入麻醉藥神經(jīng)毒性的可能機(jī)制

    雖然對(duì)吸入麻醉藥的中樞作用機(jī)制曾進(jìn)行了長(zhǎng)期、大量的研究,但由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性及麻醉藥作用機(jī)制的多樣性,至今仍不能確切地闡明。下面就鹵族吸入麻醉藥產(chǎn)生神經(jīng)毒性的可能機(jī)制進(jìn)行闡述。

    2.1 細(xì)胞內(nèi)鈣失衡與1,4,5-三磷酸肌醇受體 細(xì)胞內(nèi)鈣失調(diào)對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞損傷凋亡起著很重要的作用[11]。作為細(xì)胞內(nèi)鈣儲(chǔ)備的主要場(chǎng)所,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的凋亡途徑與Ca2+有著不可分割的關(guān)系。靜息狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度基本穩(wěn)定在100 nmol/L,而細(xì)胞外 Ca2+濃度則相對(duì)高得多,達(dá)到 1.2 mmol/L[1]。神經(jīng)細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,胞外的Ca2+流入和胞內(nèi)Ca2+儲(chǔ)存庫(kù)的Ca2+釋放都可能引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加。維持細(xì)胞內(nèi)外鈣穩(wěn)態(tài)的是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的3種與Ca2+的攝入和釋放有關(guān)的通道:藍(lán)尼啶受體(RyR)和1,4,5-三磷酸肌醇受體(IP3R)將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的Ca2+釋放入胞漿,鈣泵將胞漿內(nèi)的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。Ge等[12]研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞外無(wú)鈣環(huán)境下,異氟醚可引起幾乎相同程度的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加,表明細(xì)胞內(nèi)鈣儲(chǔ)存庫(kù)對(duì)于鈣超載發(fā)揮重要作用,另外,應(yīng)用IP3R拮抗劑后明顯減輕細(xì)胞毒性,說(shuō)明了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)IP3R起著重要的作用。

    目前研究提出異氟醚誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡具有濃度和時(shí)間依賴性,早衰蛋白-1(PS-1)突變的PC12細(xì)胞(L286V)能增強(qiáng)IP3R的活性,使其在異氟醚作用下更易發(fā)生細(xì)胞凋亡,1MAC異氟醚作用12 h能誘導(dǎo)L286V發(fā)生細(xì)胞凋亡,并使細(xì)胞內(nèi)Ca2+峰值發(fā)生快速大量的增加,應(yīng)用IP3R拮抗劑能明顯減輕這種改變[12,13]。這與阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性病變時(shí),IP3R過(guò)度激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+過(guò)量釋放,引起胞漿Ca2+濃度增加,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣耗竭,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的過(guò)稱相似,因此臨床中神經(jīng)退行性病變患者,應(yīng)避免異氟醚的應(yīng)用[11-14]。不同細(xì)胞對(duì)異氟醚誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有不同的敏感性,例如2.4%異氟醚誘導(dǎo)DT40細(xì)胞發(fā)生凋亡的最短時(shí)間是6 h,而誘導(dǎo)大鼠大腦皮層神經(jīng)元或PC12細(xì)胞凋亡的最小濃度和最短時(shí)間是2.4%異氟醚作用24 h[15]。氟烷與異氟醚相似,可以通過(guò)激活RyR或IP3R誘導(dǎo)Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放[12],導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣耗竭,細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加,產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性。與異氟醚相反,相同劑量的七氟醚作用能抑制細(xì)胞Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放,或影響較小甚至無(wú)影響[14]。而同等劑量的地氟醚,只引起微小的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放[13],神經(jīng)細(xì)胞毒性作用輕微。

    綜上可見(jiàn),IP3R是細(xì)胞內(nèi)的鈣釋放通道,其生物學(xué)特性改變,會(huì)導(dǎo)致胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,從而激發(fā)一系列病理生理紊亂反應(yīng),認(rèn)為由IP3R介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放在鹵族吸入麻醉藥神經(jīng)細(xì)胞毒性過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。

    2.2 全腦蛋白質(zhì)組學(xué)表達(dá)改變 Futterer等[16]第一次通過(guò)高效、快捷和高通量的分子生物學(xué)技術(shù),應(yīng)用二維凝膠電泳和質(zhì)譜測(cè)量法,測(cè)定5.7%地氟醚麻醉成年大鼠3 h后的0、24、72 h全腦表達(dá)的蛋白質(zhì)的變化,結(jié)果顯示在地氟醚麻醉后至少72 h內(nèi)存在蛋白質(zhì)表達(dá)改變,這些表達(dá)改變的蛋白在神經(jīng)遞質(zhì)的突觸傳遞及新陳代謝等方面發(fā)揮著重要作用,例如:一氧化氮通路中的NG-二甲基精氨酸-二甲基氨基水解酶(DDAH)在地氟醚麻醉后表達(dá)增強(qiáng),并至少持續(xù)72 h,另外,在研究中發(fā)現(xiàn)發(fā)動(dòng)蛋白-1(dynamin-1)在地氟醚麻醉后減少,可引起神經(jīng)突觸膜蛋白的功能性結(jié)構(gòu)改變,這提示我們突觸遞質(zhì)釋放過(guò)程有其相對(duì)應(yīng)的蛋白結(jié)構(gòu)及表達(dá)的改變,其他許多在麻醉前后腦內(nèi)差異表達(dá)的蛋白與糖酵解和三羧酸循環(huán)密切相關(guān)。這些結(jié)果都提示我們?cè)谖肼樽砗? h,即存在腦蛋白表達(dá)改變,并至少持續(xù)到術(shù)后72 h,這個(gè)時(shí)間遠(yuǎn)長(zhǎng)于臨床上吸入麻醉后的恢復(fù)時(shí)間,因此,對(duì)于行短時(shí)間麻醉的手術(shù)患者,吸入麻醉藥產(chǎn)生的長(zhǎng)時(shí)間腦蛋白改變還是很重要的,需要進(jìn)一步深入研究。

    Kalenka 等[17]在 Futterer等[16]的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步研究吸入麻醉藥對(duì)全腦蛋白表達(dá)的影響:2.4%七氟醚(1MAC)麻醉大鼠3 h后,應(yīng)用二維凝膠電泳和質(zhì)譜測(cè)量法測(cè)定全腦蛋白表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)麻醉3小時(shí)后有11種蛋白表達(dá)變化,麻醉后72 h 17種蛋白表達(dá)變化,麻醉后28 d除了1種蛋白外所有蛋白表達(dá)都恢復(fù)到正常水平,這些表達(dá)改變的蛋白與細(xì)胞代謝、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等有關(guān),但這些蛋白的表達(dá)變化是否和臨床麻醉患者的術(shù)后認(rèn)知功能障礙有關(guān)還有待進(jìn)一步研究。

    2.3 β-淀粉樣蛋白質(zhì)集聚 Eckenhoff等[8]通過(guò)研究吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥對(duì)大鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞Aβ寡聚化和細(xì)胞凋亡的影響,發(fā)現(xiàn)異氟烷和氟烷易于結(jié)合小低聚體,增加大鼠細(xì)胞的Aβ寡聚化,最終形成纖維,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。吸入麻醉藥可增加與阿爾茨海默病相關(guān)的多肽寡聚化和細(xì)胞凋亡。

    Xie等[3]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究異氟醚促細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制,用2%異氟醚處理過(guò)度表達(dá)APP的人類H4神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞6 h可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增加Aβ的產(chǎn)生,并且APP C-末端片段水平增加而非全蛋白水平變化與細(xì)胞凋亡有相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明,異氟醚能提高2種對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用的酶的濃度和活性[4]。1種是半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶,促成β-淀粉樣蛋白的沉積,從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。另1種是β-粉狀分泌酶,可分解蛋白質(zhì),形成典型的β-粉狀蛋白質(zhì)沉積,隨著β-粉狀蛋白質(zhì)濃度的增高,半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶的濃度也隨之增高,兩者相互作用,不斷疊加,最終形成粉狀斑塊。

    2.4 神經(jīng)突觸受體及神經(jīng)遞質(zhì)的改變 吸入麻醉藥主要作用于2個(gè)受體:激活γ-氨基丁酸(GABA)受體,增加神經(jīng)元的抑制作用;阻滯N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體,降低神經(jīng)元的興奮作用。在神經(jīng)突觸形成期使用通過(guò)這兩個(gè)途徑起作用的藥物可引起發(fā)育中鼠腦廣泛的神經(jīng)元凋亡。其機(jī)制可能是NMDA受體阻滯降低細(xì)胞外谷氨酸的濃度,減少突觸形成和細(xì)胞間連接而抑制神經(jīng)元;GABA受體過(guò)度興奮則導(dǎo)致細(xì)胞興奮性毒性[18]。神經(jīng)興奮損傷又與Ca2+大量?jī)?nèi)流致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載所引發(fā)的鏈?zhǔn)綋p傷有關(guān),谷氨酸還可能通過(guò)刺激G蛋白藕聯(lián)代謝性谷氨酸受體等途徑導(dǎo)致胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放[19]。有學(xué)者提出吸入麻醉劑在拮抗NMDA受體方面有著很顯著的作用[15]。然而,同樣是激活GABA受體及拮抗NMDA受體,為何七氟醚和地氟醚對(duì)神經(jīng)元凋亡的影響較異氟醚和氟烷輕,原因尚不清楚。目前認(rèn)為不同的吸入麻醉藥在不同的腦區(qū)有多細(xì)胞和多分子的作用靶點(diǎn),即使是同一種吸入麻醉藥也無(wú)法用單一的作用靶點(diǎn)解釋所有的麻醉作用。

    3 討論

    鹵族吸入麻醉藥可通過(guò)不同的機(jī)制對(duì)不同類型動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生廣泛而多樣的毒性作用,且這種作用具有濃度和時(shí)間依賴性。鹵族吸入麻醉藥,誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果,具體的分子生物學(xué)機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。由于人腦和鼠腦存在種屬差異性,還需要大量的基礎(chǔ)和臨床研究。因此,研究吸入麻醉藥對(duì)大腦神經(jīng)元的影響及有關(guān)機(jī)制,不但為臨床麻醉藥的選擇和管理提供科學(xué)指導(dǎo),為預(yù)防和治療術(shù)后神經(jīng)損害提供理論基礎(chǔ),而且將推動(dòng)吸入麻醉藥麻醉機(jī)理的研究,進(jìn)一步探索其神經(jīng)細(xì)胞作用靶位。我們希望在保證麻醉效果的情況下,針對(duì)不同患者合理選擇不同麻醉藥及調(diào)節(jié)麻醉藥的濃度和時(shí)間,以達(dá)到最好的麻醉效果,并產(chǎn)生最小的神經(jīng)損傷。

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