原發(fā)性腸道T細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn)分析

鐘偉杰

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤是最常見的結(jié)外惡性淋巴瘤，約占所有結(jié)外淋巴瘤的30%～45%，占非霍奇金淋巴瘤的4～20%[1]。原發(fā)性胃腸道淋巴瘤約85%為B細(xì)胞淋巴瘤[2]，主要病理類型為MALT淋巴瘤和彌漫大B淋巴瘤。原發(fā)性腸道T細(xì)胞淋巴瘤（primary intestinal T-cell lymphoma,PITCL）是一類發(fā)病率低，起源于腸上皮內(nèi)T淋巴細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤性疾病，其臨床表現(xiàn)無特異，病程兇險(xiǎn)，治療反應(yīng)差，預(yù)后不良，臨床和病理均極易誤診、漏診。我科室對(duì)我院收治的5例PITCL患者進(jìn)行臨床分析，以探討PITCL的發(fā)病特點(diǎn)以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)，以提高PITCL的臨床診斷效果?，F(xiàn)將其報(bào)道如下：

1 臨床資料

例1，男，63歲，因上腹痛1月，突發(fā)加重9小時(shí)入院，1月前反復(fù)出現(xiàn)上腹痛，以劍突下明顯，伴嘔血，外院診斷為胃潰瘍。10天前排黑便，9小時(shí)前上腹痛突發(fā)加重，刀割樣，伴有發(fā)熱及體重下降。體檢：腹肌緊張，劍突下有壓痛、反跳痛，叩擊鼓音，肝濁音界變小。入院診斷：消化道穿孔并出血、急性腹膜炎。輔助檢查：腹部正位片：兩膈下見新月形游離氣影；急診剖腹探查見盆腔有黃綠色膿液約300ml，胃大彎側(cè)周圍數(shù)粒腫大淋巴結(jié)，回腸有一穿孔，直徑1cm，切除胃大彎旁淋巴結(jié)送檢。病理結(jié)果：鏡下：淋巴結(jié)完全被破壞，由腫瘤組織取代，腫瘤細(xì)胞為中等大小或大小混合細(xì)胞，細(xì)胞核不規(guī)則或變長(zhǎng)，染色質(zhì)呈顆粒狀，核仁不明顯，核分裂像易見；免疫組化：LCA+++、CD5+++、CD3+++、TIA-1+、CD56－、CK－、CD20－、CD79α－；病理診斷：T細(xì)胞淋巴瘤。術(shù)后反復(fù)高熱及排血便，經(jīng)積極輸血、抑酸止血治療效果差，術(shù)后3周因消化道大出血、休克死亡。

例2，女，27歲，因發(fā)熱、腹瀉半月入院，體溫達(dá)40℃，伴體重下降。腸鏡提示橫結(jié)腸、升結(jié)腸充血，腫脹，腸瓣增厚，可見小潰瘍或糜爛散在分布，基底淺，考慮大腸克羅恩病，病理活檢示升結(jié)腸粘膜慢性炎。2年后因嘔血1天再次入院，嘔血約600ml，入院時(shí)血壓88/67mmHg,心率117次/分，診斷消化道大出血并失血性休克，全腹CT提示橫結(jié)腸淋巴瘤、伴結(jié)腸系膜、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；腸鏡示橫結(jié)腸腸腔狹窄。腸鏡病理：鏡下在粘膜上皮及腺體間、壞死組織中可見異型性細(xì)胞，細(xì)胞體積較大，圓形或多邊形，核深染，核仁不明顯，部分區(qū)域可見腫瘤細(xì)胞侵犯血管。免疫組化：CD3+,UCHL-1++,CD56+,粒酶B+++，TIA-1++,CK－,CD79α－。病理診斷：腸病型T細(xì)胞淋巴瘤。確診2周后出現(xiàn)腸穿孔、急性腹膜炎并休克死亡。

例3，男，65歲，因腹瀉1年，腹痛3月入院。1年前開始出現(xiàn)腹瀉，每日2～3次，我院門診查胃腸鏡未見異常，診斷慢性結(jié)腸炎。3月前開始出現(xiàn)下腹持續(xù)隱痛。體檢：腹平軟，臍下捫及包塊，質(zhì)軟，有輕壓痛。輔助檢查：全腹CT：回腸遠(yuǎn)段局部腸管壁可見不規(guī)則增厚。手術(shù)探查見回腸一約7cm×8cm×10cm腫瘤，暗褐色，質(zhì)硬，累及小腸系膜。行小腸腫物切除，術(shù)后病理：鏡下：小腸圓形細(xì)胞腫瘤，彌漫性分布，細(xì)胞中等大小，胞漿較少，核圓形或多角形，核仁明顯；免疫組化：TIA-1+++,CD3+++，CK－,CD5－,CD20－,CD56－,CD79α－。病理診斷：空腸T細(xì)胞性淋巴瘤。術(shù)后行5療程CHOP方案化療，術(shù)后3月升結(jié)腸及回盲部淋巴瘤復(fù)發(fā)，術(shù)后5月因腸梗阻死亡。

例4，女，67歲，因反復(fù)上腹痛2年，加重6天入院，2年前出現(xiàn)上腹痛，位于劍突下，呈間歇性隱痛。外院診斷為十二指腸球部潰瘍。體檢：劍突下有壓痛，右下腹捫及包塊。輔助檢查：胃鏡：十二指腸球部潰瘍（愈合期）；腸鏡未見異常；全腹CT：右下腹回腸下段腸管壁見不規(guī)則增厚，腸系膜多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮回腸淋巴瘤。行剖腹探查：術(shù)中見空腸及系膜有一腫物，15cm×13cm，腫物與空腸及腸系膜融合成團(tuán)。手術(shù)病理：空腸彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤。免疫組化：LCA+++,CD20+++, CD79α+++，粒酶B－，CK－，bcl-6－，CD3－,CD45RO－。術(shù)后行8療程RCHOP方案化療，化療結(jié)束后1月因上腹部持續(xù)性隱痛再次入院，復(fù)查胃鏡：胃體可見多發(fā)潰瘍，最大者位于胃體前壁，病理結(jié)果：鏡下：胃體腫物粘膜內(nèi)可見大量異型增生的腫瘤細(xì)胞，彌漫性分布，細(xì)胞中等大小，胞漿較少，核圓形或多角形，核仁明顯，免疫組化：CD3+++、CD45RO+++、TIA-1+、粒酶B+、CD20－、CD79α－、CD56－，病理診斷：胃T細(xì)胞性淋巴瘤。證實(shí)患者消化道存在兩種完全不同類型的非霍奇金氏淋巴瘤，隨后行挽救化療，效果差，2月后全身衰竭死亡。

例5，女，36歲，因發(fā)現(xiàn)腹部包塊10天入院。體檢：右下腹捫及包塊，質(zhì)硬，無壓痛。行剖腹探查：術(shù)中回腸末段分別捫及兩個(gè)腫塊，浸潤(rùn)至漿肌層，腸系膜多個(gè)腫大淋巴結(jié)。術(shù)后病理：肉眼：距切緣15cm處可見6cm×3cm×0.5cm潰瘍型腫物環(huán)管生長(zhǎng)。鏡檢：腫瘤組織侵犯淺肌層，兩斷端未見腫瘤累及；免疫組化：CD3+++、UCHL-1+++、CD20－ 、CD79α－、CK－；病理診斷：回腸T細(xì)胞性淋巴瘤。術(shù)后未化療。1年后出現(xiàn)反復(fù)高熱，最高40℃，伴有腹瀉、腹痛，考慮淋巴瘤復(fù)發(fā)，行2療程CHOP方案化療，效果差，全身衰竭死亡。

2 討論

ITCL細(xì)胞形態(tài)特殊，形似組織細(xì)胞，曾有國(guó)外學(xué)者稱之為“惡性腸道組織細(xì)胞增生癥”[4]。之后人們?cè)诓∽儾课话l(fā)現(xiàn)了一些標(biāo)志性T細(xì)胞抗原和編碼T細(xì)胞受體(TCR)β鏈的基因重排，揭示了其本質(zhì)。在WHO淋巴瘤新分類（2001年）中，ITCL歸為NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的一種。ITCL發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究表明其病因與EB病毒感染有關(guān)，歐美EBV檢出率約8%～10%，亞洲檢出率遠(yuǎn)較歐美高，任興昌等[3]采用EBER1/2原位雜交技術(shù)檢測(cè)24例腸道T細(xì)胞淋巴瘤患者，其中20例（83.3%）檢測(cè)出EBVmRNA，23例（95.8%）檢測(cè)出TIA-1，這提示腸道T細(xì)胞淋巴瘤之腫瘤細(xì)胞可能來自細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞系，腸道T細(xì)胞淋巴瘤很可能是繼中線惡網(wǎng)之后的又一個(gè)EB病毒相關(guān)的淋巴結(jié)外原發(fā)NK／T細(xì)胞淋巴瘤。張文燕等[5]報(bào)道EBV的檢出率為84．4%，認(rèn)為我國(guó)絕大多數(shù)的ITCL與EBV感染相關(guān)，其腫瘤細(xì)胞源自不同的T細(xì)胞亞群(包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞)或NK細(xì)胞。

既往研究表明[5-7]，我國(guó)ITCL患者以青年男性為主，年齡10～60歲不等，高峰年齡在20～30歲，中位年齡28歲，好發(fā)于回盲部、結(jié)腸，少數(shù)也可侵犯胃，臨床表現(xiàn)以腹痛、發(fā)熱、便血、體重下降為主，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸穿孔、腹膜炎及腸梗阻。本組5例患者以中年女性為主，好發(fā)于回腸或回盲部，臨床表現(xiàn)以一些非特異性癥狀為主，如腹痛、腹瀉、發(fā)熱、體重下降等，2例出現(xiàn)腸穿孔、急性腹膜炎、消化道出血，1例出現(xiàn)腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥。

腹部CT及內(nèi)鏡是ITCL目前主要輔助檢查。腹部CT表現(xiàn)為腸道腫塊、腸腔狹窄、息肉樣改變、胃腸壁增厚和腸系膜淋巴結(jié)腫大；內(nèi)鏡表現(xiàn)為多形性、多灶性、彌漫性和不規(guī)則性的潰瘍，也可發(fā)現(xiàn)粘膜增厚、腸腔狹窄，但這些表現(xiàn)均無明顯特異性，容易誤診為炎癥性腸病、腸結(jié)核、腸Bechet病等其他腸道疾病。王旦等[8]認(rèn)為CT聯(lián)合內(nèi)鏡檢查可提高胃腸道惡性淋巴瘤的診斷價(jià)值，提高ITCL的定性、定位的準(zhǔn)確性。

ITCL確診主要靠病理結(jié)果。組織學(xué)改變以潰瘍形成、血管中心性浸潤(rùn)、淋巴上皮損害、大片或多灶壞死為特征。在細(xì)胞形態(tài)上，絕大多數(shù)瘤細(xì)胞為多形性大細(xì)胞；核呈卵圓形、腎形或扭曲不規(guī)則形，染色質(zhì)呈點(diǎn)彩狀，核膜薄，常有l(wèi)～3個(gè)偏位核仁，核分裂相易見；胞質(zhì)中等量，空亮或弱嗜堿性。瘤細(xì)胞間小血管增生明顯，可見不等量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或反應(yīng)性的漿細(xì)胞以及大量組織細(xì)胞，并有明顯的淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、組織碎片吞噬現(xiàn)象[6]。免疫表型為腫瘤細(xì)胞大多表達(dá)CD45、CD45RO、CD3、EBV、粒酶B及TIA-1陽性，部分病例CD30、CD4、CD8、CD56可陽性，而CK、CD20、CD79α、Pax-5、CD68一般陰性[5-6]。本組5例患者中檢測(cè)CD3、CD45RO、TIA-1、粒酶B者均陽性，CD20、CD79α、CK均陰性。

ITCL目前尚無統(tǒng)一有效的治療方案。過去大部分學(xué)者主張手術(shù)切除病灶，既減輕腫瘤負(fù)荷又可明確病理類型及分期，指導(dǎo)治療，術(shù)后聯(lián)合化療。但近期有日本學(xué)者Nakamura等[9]提出非手術(shù)治療的總體生存率比手術(shù)治療的要高，但無事件生存率無區(qū)別，所以他們提出非手術(shù)治療可能是原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的最佳選擇。目前化療以非霍奇金淋巴瘤的CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)方案為主，但黃慧強(qiáng)等[10]的研究表明該方案療效欠佳。本組5例患者3例手術(shù)切除腫瘤后行以CHOP為主的化療6～8療程，效果欠佳，3例均出現(xiàn)化療過程中病情進(jìn)展，1年內(nèi)死亡。

由于ITCL缺乏有效的治療手段，預(yù)后極差。西方報(bào)道其死亡率高達(dá)84.0%，生存期中位數(shù)為4個(gè)月[11]。國(guó)內(nèi)報(bào)道隨訪29例ITCL患者，存活時(shí)間為0.3～24.3個(gè)月，中位存活時(shí)間3個(gè)月，1年生存率和2年生存率分別為30%和22%[6]。本組5例患者生存時(shí)間2周～12個(gè)月，中位生存期2月，5例均于診斷1年內(nèi)死亡，同樣表明ITCL進(jìn)展快、預(yù)后差。

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