肝硬化診治最新研究

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(南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210029)

肝硬化是指肝臟在各種致病因子反復或持續(xù)作用下，肝細胞呈彌漫性變性、壞死和凋亡，殘存的肝細胞再生，形成再生結(jié)節(jié)，結(jié)締組織彌漫性增生形成纖維隔，最終分割及破壞正常肝小葉結(jié)構(gòu)形成假小葉而發(fā)展為肝硬化。由于肝臟組織結(jié)構(gòu)被破壞，重度的血管阻塞，可出現(xiàn)肝功能失代償，從而出現(xiàn)腹水、胃、食道靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征、電解質(zhì)紊亂、自發(fā)性腹膜炎等嚴重并發(fā)癥，甚至因肝細胞的異常再生引起肝細胞癌。在我國，肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，占我國肝硬化的40%～65%，主要由乙、丙、丁型肝炎病毒引起，其中最常見的是乙型肝炎。不同地區(qū)肝硬化住院死亡率十分接近，約為30%～40%。而肝硬化失代償期5年生存率不足14%。

1 西醫(yī)研究

1.1 發(fā)病機制 對于慢性病毒性肝炎向肝硬化發(fā)展的詳細機制，目前尚不清楚。通常認為乙肝后肝硬化的發(fā)生多為宿主免疫功能異常，可能是機體的免疫功能不足或病毒的基因突變,不能將HBV完全殺滅和排除，在體內(nèi)的乙肝病毒不斷復制繁殖，并通過免疫機制使肝細胞反復遭受破壞，以及肝細胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生,致使正常的肝小葉結(jié)構(gòu)破壞,最終形成肝硬化[1]。對于丙肝和丁肝的慢性化機制，亦尚不完全清楚。不少學者認為HDV很可能既有直接細胞毒副作用，又有宿主免疫反應介導的作用。而由于HCV的研究較晚，發(fā)病機制尚需深入，現(xiàn)認為其慢性化的可能原因有：1)與HCV基因變異有關。2)與HCV基因亞型致病性差異有關。3)與感染病毒量有關。4)與機體的免疫功能紊亂有關[1]。

1.2 演變發(fā)展[2]概括起來主要包括以下4個方面：1)廣泛肝細胞變性壞死、肝小葉纖維支架塌陷。2)殘存肝細胞不沿原支架排列增生,形成不規(guī)則結(jié)節(jié)狀肝細胞團(再生結(jié)節(jié))。3)字匯管區(qū)和肝包膜有大量纖維結(jié)締組織增生，形成纖維束,即纖維間隔,將肝小葉改建成為假小葉，這也是肝硬化形成的典型形態(tài)改變。4)由于上述變化，造成肝內(nèi)血液循環(huán)的紊亂，表現(xiàn)為血管床縮小、閉塞或扭曲，血管受到再生結(jié)節(jié)的擠壓；肝內(nèi)門靜脈、肝靜脈和肝動脈小支三者之間失去正常關系，并相互吻合。

1.3 治療方法 現(xiàn)代醫(yī)學認為肝硬化一旦形成便進入一個不可逆轉(zhuǎn)的慢性病理發(fā)展狀態(tài)，難以使其逆轉(zhuǎn)。西醫(yī)治療目前尚無根本性突破。根據(jù)肝硬化形態(tài)學及病理生理學特點近年的研究多從減少肝星狀細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞、抑制膠原纖維增生、減緩肝臟形態(tài)學改變的進程；抑制肝竇毛細血管化等方面著手[3]。但是這些措施多停留在實驗室階段,目前仍未用于臨床。拉米夫定治療幾乎使肝功能失代償發(fā)生率減少了一半，并且在減少肝細胞癌的發(fā)生率方面似乎有類似療效。但是，長期使用拉米夫定的主要顧慮是出現(xiàn)酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、(YMDD)基因耐藥變異，這種變異偶爾與嚴重的甚至是致死性的肝炎發(fā)作相關[4]。姚金鋒等[5]用不同濃度的醛固酮作用于培養(yǎng)的HSC,結(jié)果發(fā)現(xiàn)醛固酮能增加HSC對3H-TdR的摻入,并與劑量呈正比。而螺內(nèi)酯可抑制Hsc增殖與膠原合成的作用。聞勤生等[6]所做的研究結(jié)果表明，應用前列腺素E1后，肝硬化患者血中IL-6和IL-8含量均顯著降低，且總膽紅素和ALT也有不同程度的下降。現(xiàn)在還有些研究結(jié)果指出，馬洛替醋通過抑制肝臟的炎性反應，減少炎細胞分泌的激活膠原合成因子，從而達到抑制膠原蛋白的合成，以及秋水仙堿、乙酮可可堿均有不同程度抗纖維化的作用[8]。

2 中醫(yī)研究

祖國醫(yī)學對肝硬化早有認識，認為疫毒侵入人體，觸之即病，病情遷延日久，纏綿難愈，“惡血必歸于肝，不問何經(jīng)之傷，必留于脅下”形成聚積。濕熱疫毒日久不除，影響氣血運行，損傷正氣，逐漸發(fā)展為肝硬化，久病耗氣劫陰，邪毒深入臟腑，形成邪氣亢盛而正氣衰敗之勢。中醫(yī)藥治療前景廣闊。肝硬化失代償期根據(jù)其臨床癥狀辨證當屬中醫(yī)學“鼓脹”“黃疽”“積聚”“肝積”等范疇。

2.1 病機特點

2.1.1 五行相勝 《素問·五運行大論》曰：“氣有余，則制己所勝，而侮所不勝”?！峨s病源流犀燭》云：“肝和則生氣發(fā)育萬物，為諸臟之生化，若衰與亢則能為諸臟之殘賊”?！督饏T要略》云：“見肝之病，知肝傳脾”。肝為剛臟，藏血而主疏泄，體陰而用陽，一身上下，其氣無所不乘。疫毒侵襲，損傷肝氣，肝病乘脾，脾失健運，中陽不振，濕濁中阻，或化熱而出現(xiàn)濕熱蘊結(jié)的病證，或從寒化而出現(xiàn)寒濕困脾的病證；子盜母氣則肝病及腎，陽虛不能敷布于內(nèi)外，陰虛津液不能輸布，水寒之氣不行而停聚，并見腎陽虛或腎陰虛之證。

2.1.2 疫毒侵襲 《素問·六元正紀大論》曰:“溽暑濕熱相薄，爭于左之上，民病黃癉而為腫”,最早提出了暑濕熱毒之邪發(fā)為黃疸的機理。周仲瑛[9]認為乙肝慢性期，癥狀相對隱伏，病勢纏綿，病程較長，藥物難以短時奏效，故濕熱久釀致毒。“瘀毒”為其病理的主要環(huán)節(jié)。雖病毒本身并非是肝纖維化的直接原因，但當病毒反復或持續(xù)損傷肝組織，轉(zhuǎn)變成較明顯的病理學特征時，即當“疫毒”表現(xiàn)濕熱內(nèi)伏血分并產(chǎn)生瘀毒時才作為肝纖維化的始動因素。

2.1.3 瘀血內(nèi)生 肝為藏血之臟,疫毒留于肝臟，隱伏血分，常表現(xiàn)為一種“瘀毒”之證。瘀毒妨礙氣血正常運行，氣滯血瘀，留于脅下，如“惡血必歸于肝，不問何經(jīng)之傷，必留于脅下”，形成 積。疫毒侵犯，肝脾失調(diào)，疏泄健運失職，氣滯濕阻，升降失司，濁氣充塞，脾胃運化失職，瘀血停積；或因肝脾損傷，氣血生化乏源，氣虛則推助無力，血行不利，血虛則脈道枯澀，血行不暢；或因脾氣虛弱，不能制約血液，血液溢于脈外，均可形成瘀血。肝臟纖維組織增生、假小葉形成，導致肝內(nèi)血管分布改變、肝內(nèi)血管網(wǎng)減少和異常吻合支形成，誘發(fā)肝功能不全和門靜脈高壓發(fā)生，與中醫(yī)肝郁血滯、瘀凝結(jié)脈、肝損及脾病機頗為一致。

2.1.4 正虛邪盛 “邪之所湊,其氣必虛”，人體正氣虧虛，疫毒(肝炎病毒)乘虛侵襲，致正邪交爭。李士材曰：“按積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。李中梓亦有積的發(fā)生存在著“邪氣日昌，正氣日削”的論述。肝膽濕熱可影響及脾，以至脾失健運，水谷精微不得轉(zhuǎn)輸，氣血生化不足，由于正氣不足，無力驅(qū)邪外出，或加持續(xù)感受濕熱疫毒之邪，損傷正氣，可表現(xiàn)為邪實正虛之象。王綿之[10]認為該病的發(fā)生發(fā)展是由于肝脾受損，正氣虛弱，氣血瘀滯，肝絡瘀阻所致，誠為“正虛之處，便是留邪之地”。

2.2 辨證分型 由于肝硬化的病機復雜，往往多種證候同時存在，故臨床辨證分型各異，報道不一。1993年中國中西醫(yī)結(jié)合學會第5屆消化系統(tǒng)疾病學術交流會制訂的中醫(yī)辨證標準(試行方案)將其分為:肝郁脾虛型，濕熱蘊結(jié)型，氣滯血瘀型，水濕內(nèi)停型，脾腎陽虛型，肝腎陰虛型[11]。韓小平[12]把肝硬化分為氣滯濕阻型，濕熱蘊結(jié)型，脾腎陽虛型，肝腎陰虛型。2003年重慶全國中西醫(yī)結(jié)合消化疾病學術交流會上重新修訂的肝硬化中醫(yī)證型標準為: 肝氣郁結(jié)證、水濕內(nèi)阻證、濕熱蘊結(jié)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡證。薛博瑜等[13]初步將病毒性肝纖維化分為6個證型:肝郁脾虛、濕熱蘊結(jié)、氣滯血瘀、熱毒瘀結(jié)、氣陰兩虛、肝腎陰虛。

2.3 治法 在西醫(yī)治療療效不理想的情況下，中醫(yī)藥治療顯示出一定的優(yōu)勢，具有突出整體調(diào)節(jié)、療效穩(wěn)定、不良反應小、患者易于接受等優(yōu)點。早期肝硬化從氣分論治，慢性肝硬化治在血分，肝硬化腹水則論治有三：一是化瘀消積為本；二是扶陽溫運為輔；三是攻逐腹水治標[14]。長期以來，許多單位和個人對肝硬化失代償期的中醫(yī)藥療法作了大量的研究工作并取得了不少的成果。故了解肝硬化失代償期的中醫(yī)研究進展，尋求規(guī)律性，對于指導肝硬化及肝硬化失代償期的中醫(yī)藥治療和研究都具有重要意義。

肝硬化失代償期多為肝脾腎三臟虧損，多以治肝、治脾、治腎為主，抓住氣、血、水三者各自偏重，其主要治法有：行氣利水法[15]、活血通絡利水法[16]、健脾利水法[17]、養(yǎng)陰利水法[18-19]、溫陽利水法[20]、攻逐利水法[21]等。

2.4 名家經(jīng)驗 鄒良材[22]教授指出在臨床上肝硬化失代償期腹水中，陰虛類型鼓脹并不罕見。認為其病理機制有四：一為陽損及陰，陰陽俱虛而以陰虧尤顯，二系素體陰虛，先天不足，或腎陰受戕而暗耗；三乃攻下太過，或逐水過猛而傷及津液；四是慢性失血，陰血受損。鄒老將陰虛致鼓分為肝腎陰虛和陰虛溫熱兩型，并以蘭豆楓楮湯加減。

尤松鑫[23]教授認為由于肝病患者體內(nèi)濕熱瘀毒之邪留戀，引起肝氣郁滯，木盛乘土，濕易困脾，脾運失健，氣血生化乏源，導致正氣更虛，內(nèi)濕又盛，故在治療中強調(diào)運用抑肝扶脾之法，使脾運恢復而能扶正抗邪。在慢肝病中，濕熱疫毒之邪耗傷人體正氣，如脾氣耗傷，氣血生化乏源，氣虛則無力推動血行，氣不攝血而易致出血，又如陰精耗損，肝腎陰虛血少，致脈道不充則血行不力而成瘀，陰虛火旺則迫血妄行而致出血。此時若以破血逐瘀治療不僅不能奏效，而只能徒傷正氣，甚而造成血離脈道導致出血。故尤教授尋找瘀血的根源，運用扶正祛瘀，如以歸脾湯加減益氣化瘀，或蘭豆楓褚方加減以養(yǎng)陰化瘀，使肝脾恢復藏血、攝血的功能，從而從根本上化解瘀血，恢復正常的血行。

[1]池肇春.實用臨床肝病學[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2000:98.

[2]高紅.調(diào)營飲加減配合治療肝硬化失代償期的療效觀察[J].中外醫(yī)療,2009(18):100.

[3]張紅梅.晚期肝硬化的治療進展[J].中華現(xiàn)代內(nèi)科學雜志,2005,2(11):1003-1006.

[4]Yun-FanLiaw,M.D.,JosephJ.Y.Sung,M.D.等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎和晚期肝臟疾病患者[J].中國醫(yī)學論壇報.2004,351(15,16)：16-18.

[5]姚金鋒,姚希賢,房紅梅,等.醛固酮與螺內(nèi)酯對肝星狀細胞增殖及膠原合成的影響[J].中華醫(yī)學雜志,2003,83(20):1823-1825.

[6]聞勤生,張金章,黃裕新,等.前列腺素E1對肝硬化患者IL-6,IL-8及ALT的影響[J].第四軍醫(yī)大學學報,2001,22(9):852-854.

[7]張曉嵐,姜傲卿.肝纖維化的治療策略及藥物治療進展[J].國外醫(yī)學:消化系疾病分冊,2001,21(3):151-154.

[8]劉永剛,甘道容.肝纖維化的治療進展[J].中國誤診學雜志,2003,3(1):42-43.

[9]葉放,薛博瑜,周珉,等.周仲瑛論濕熱瘀毒與肝纖維化[J].南京中醫(yī)藥大學學報,2005,3(6):346-349.

[10]晏軍,王煦.王綿之教授治療早期肝硬化的經(jīng)驗[J].北京中醫(yī)藥大學學報,2001,24(4):56-57.

[11]張育軒,危北海.肝硬化臨床診斷、中醫(yī)辨證和療效評定標準(試行方案)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，l994,14(4):237.

[12]韓小平.辨證分型治療肝硬化36例臨床觀察[J].新疆中醫(yī)藥,2008,26(3):55-56.

[13]薛博瑜,顧學蘭.肝纖維化的病機認識和辨證論治[J].南京中醫(yī)藥大學學報(自然科學版),2001,17(2):76-78.

[14]劉玉敏,胡亞歌,張蔥蔥.淺談對肝硬化腹水的認識[J].吉林中醫(yī)藥,2003,23(8)8-9.

[15]周雪根.自擬降氣利水方治療肝硬化腹水200例[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2000,14(1):20.

[16]王啟梁.化瘀通絡為主治療肝硬化腹水65例[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2000,10(2):34.

[17]劉小林,魏引延,陳允旺.健脾行氣消水湯治療肝硬化腹水52例觀察[J].吉林中醫(yī)藥,2004,24(10):12-13.

[18]彭海燕,王文林.蘭豆楓楮湯治療肝炎后肝硬化45例[J].中華實用中西醫(yī)雜志,1999,12(23):1928.

[19]王薇.滋陰利水法治療陰虛型肝硬化腹水18例[J].吉林中醫(yī)藥,2003,23(7):20.

[20]王麗春.溫陽行水法治療肝硬化腹水的臨床療效觀察[J].中醫(yī)雜志,1999,40(9):541.

[21]鄭加益,朱秋玲.南嶺蕘花丸為主治療肝硬化腹水51例[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2001,11(5):299.

[22]馬繼松,吳華強.鄒良材治療鼓脹的經(jīng)驗[J].江蘇中醫(yī)藥,1986(8):1-3.

[23]彭海燕,汪悅.尤松鑫治療乙型肝炎肝硬化經(jīng)驗[J].中醫(yī)雜志,2003,44(10):732-733.