高原顱腦創(chuàng)傷的研究進(jìn)展

朱海濤，林江凱

顱腦創(chuàng)傷(traumatic braininjury，TBI)是一種臨床常見的多發(fā)病，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，高速交通工具的應(yīng)用更為普及，建筑業(yè)高速發(fā)展，以及新興的各種快速、刺激的體育運(yùn)動(dòng)，使TBI的發(fā)生率呈持續(xù)升高的趨勢(shì)。據(jù)世界各國(guó)不同時(shí)期的統(tǒng)計(jì)資料顯示［1－2］，TBI的發(fā)生率居創(chuàng)傷的首位，或僅次于四肢骨折，占全身各部位創(chuàng)傷的9% ～21%，但致死率及致殘率均處于首位，而在戰(zhàn)時(shí)TBI的發(fā)生率更高［3－4］。

高原在醫(yī)學(xué)上定義有別于地理學(xué)概念，是指海拔3 000m以上的地區(qū)。世界上長(zhǎng)期居住在高原地區(qū)的人口超過了1．4億，加上流動(dòng)人口將達(dá)到5億左右［5］。青藏高原是世界上最高的高原，常住人口就超過了1000萬(wàn)［6］，依照我國(guó)國(guó)情，十分有必要加強(qiáng)對(duì)高原人群健康的關(guān)注。而高原地區(qū)空氣稀薄，大氣氧分壓低，致使人體的肺泡氣及動(dòng)脈血中氧分壓也隨之降低，引起機(jī)體低氧。長(zhǎng)期生活于高原環(huán)境，大腦的發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能都可能會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的改變以適應(yīng)高原低氧環(huán)境［7－9］?？焖龠M(jìn)入高原或長(zhǎng)期處于高原低氧環(huán)境中，個(gè)體適應(yīng)能力不足或代償反應(yīng)過度，就很可能發(fā)生急、慢性高原疾?。?0］。隨著社會(huì)及交通的發(fā)展，經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，前往高原地區(qū)開發(fā)和旅游的人口逐年增多，高原TBI也成為嚴(yán)重威脅常住及進(jìn)駐高原地區(qū)人群生命健康的急性病之一［11］。而高原環(huán)境下的TBI具有其特殊性，其有別于平原的病理生理機(jī)制目前仍然所知甚少，致使現(xiàn)在臨床上的相關(guān)治療多參考平原地區(qū)經(jīng)驗(yàn)，需要我們進(jìn)一步深入研究和探討。

1 高原TBI的臨床流行病學(xué)特點(diǎn)

目前缺乏高原顱腦創(chuàng)傷的全面系統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)查資料。據(jù)西藏高原部分地區(qū)調(diào)查顯示，顱腦創(chuàng)傷患者中男性占82．6%，女性占 17．4%;藏族占 35．8%，漢族占 64．2%;以20～50歲年齡段居多，占80%以上。顱腦創(chuàng)傷以輕型居多，占61．5% ～91%，中重型次之，占5．6% ～15．4%，其中重型顱腦損傷死亡率為12．65% ～33．9%［12］。因受西藏高原自然環(huán)境及交通不便的影響，有許多重?；颊咴趽尵然蜣D(zhuǎn)院途中已死亡，未能計(jì)入統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)際中重型顱腦損傷及死亡率可能更高。高原TBI主要的致傷原因以車禍傷(49．5%)、打擊傷(21．5%)、墜落傷(19．4%)為主，其次還包括火器傷、摔傷、砸傷等［12］。

2 高原TBI的臨床研究

目前高原TBI的臨床治療主要參照平原地區(qū)的治療經(jīng)驗(yàn)，傷后或術(shù)后以給予吸氧、脫水劑、止血?jiǎng)⒖股?、激素、健腦催醒劑、維持水電解質(zhì)平衡及營(yíng)養(yǎng)支持等平原常規(guī)治療手段為主［13－14］。近些年來(lái)高原地區(qū)開始應(yīng)用高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)進(jìn)行輔助治療，取得較好效果［15］。

3 高原TBI的實(shí)驗(yàn)研究

目前，國(guó)際對(duì)急性高原病、高原腦水腫、高原肺水腫等主要的高原疾病的實(shí)驗(yàn)研究較多，而對(duì)高原顱腦創(chuàng)傷的實(shí)驗(yàn)研究還比較少，偶有零星報(bào)道［16－17］，致使高原TBI有別于平原的病理生理機(jī)制目前仍然所知甚少?；谖覈?guó)國(guó)情，國(guó)內(nèi)對(duì)高原顱腦創(chuàng)傷的實(shí)驗(yàn)研究做了一些有益的初步工作。筆者對(duì)其實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型、相關(guān)生化影響因素、物理監(jiān)測(cè)技術(shù)等方面進(jìn)行敘述。

3．1 高原TBI的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型 目前見報(bào)道的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有大鼠、小鼠、兔、犬、小型豬等，不同類型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有各自的優(yōu)點(diǎn)，可以進(jìn)行不同指標(biāo)的觀測(cè)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行合理選擇。大鼠、小鼠等小動(dòng)物體型小，易于同時(shí)大批量觀察，節(jié)省實(shí)驗(yàn)時(shí)間;大動(dòng)物形體較大，生理、解剖等更接近于人類，有利于CT、MRI等影像學(xué)觀察。文獻(xiàn)報(bào)道的高原TBI模型類型較多，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，可以根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和目的應(yīng)用不同的模型。

3．1．1 高原開放性顱腦損傷 去除部分顱骨但保持硬腦膜的完整，采用垂直打擊桿通過骨窗自由落體垂直打擊腦組織，造成開放性顱腦損傷［16，18－19］。此類創(chuàng)傷模型的制作簡(jiǎn)單易行，并且傷情較穩(wěn)定，易于復(fù)制，可重復(fù)性較強(qiáng)，是目前高原顱腦創(chuàng)傷實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用最多的創(chuàng)傷模型。

3．1．2 高原閉合性顱腦損傷 通過液壓打擊裝置導(dǎo)致閉合性顱腦損傷［20］，該模型從打擊部位可分正中液壓模型和側(cè)位液壓模型，致傷力定量準(zhǔn)確，可以直接反映腦組織所受壓力，復(fù)制出輕、中、重各型顱腦創(chuàng)傷，并且能產(chǎn)生局灶性腦損傷或廣泛性腦損傷、硬膜下血腫、血腦屏障功能障礙等。另外，可采用動(dòng)物自體動(dòng)脈血注射入顱內(nèi)腦組織造成閉合性顱內(nèi)血腫［21］，注血量及注血部位可以根據(jù)模擬傷情的特點(diǎn)及程度進(jìn)行調(diào)整。

3．1．3 高原火器性顱腦損傷 通過民用射釘槍緊貼致傷點(diǎn)頭皮垂直射擊致顱腦盲管傷［22－23］，或用53式滑鏜槍前額部冠狀向致貫通傷［24］，或用國(guó)產(chǎn)5．80mm彈道槍致右顳額淺部貫通傷［25］，或用8#軍用雷管置于正上方距動(dòng)物頭部18cm處引爆致傷［26］。此類模型比較特殊，具有較好的軍事醫(yī)學(xué)研究前景。

3．2 與高原TBI有關(guān)的生化因素 以往大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，引起TBI繼發(fā)性腦損傷的因素有很多，包括缺血缺氧、血腦屏障破壞、免疫炎癥反應(yīng)、鐵離子、血漿蛋白、氧合血紅蛋白、凝血酶、細(xì)胞外鈣離子、線粒體損傷、興奮性氨基酸、氧自由基及其他諸多因素的參與［27－29］。而在高原環(huán)境下，哪些因素可能參與了加重高原TBI繼發(fā)腦損傷需要進(jìn)一步探索，并且可以將這些因素作為評(píng)價(jià)高原TBI繼發(fā)腦損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)，或者進(jìn)行干預(yù)，對(duì)指導(dǎo)臨床救治大有裨益。

3．2．1 基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)MMP-9是多種鋅離子依賴性酶組成的酶系家族中的成員，能夠分解膠原、層黏連蛋白、纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白成分。有研究表明MMP-9能促進(jìn)腦創(chuàng)傷后腦水腫等繼發(fā)腦損傷的形成［30］。Hu等［16］發(fā)現(xiàn)高原 TBI腦組織中 MMP-9的表達(dá)增加，通過高壓氧預(yù)適應(yīng)可以降低高原TBI后MMP-9的表達(dá)，減輕繼發(fā)腦損傷。

3．2．2 白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)血腦屏障及神經(jīng)細(xì)胞均受損后，NSE能夠從胞質(zhì)中滲出到細(xì)胞間隙及血管中。有研究表明NSE與原發(fā)腦損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，并能定量預(yù)測(cè)TBI后期神經(jīng)功能障礙及死亡率［31］。Goodman等［17］發(fā)現(xiàn)小鼠 TBI后在低壓低氧環(huán)境下，血漿中IL-6、IL-8、NSE的濃度顯著高于平原環(huán)境，同時(shí)小鼠腦組織中的IL-6、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)的水平也較平原高。

3．2．3 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophilelastase，NE)NE是中性粒細(xì)胞即多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear leukocyte，PMN)活化后釋放的一種彈性蛋白酶。腦組織損傷后，在IL-8、IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等趨化因子作用下，PMN向損傷部位浸潤(rùn)，釋放出大量的NE進(jìn)一步加重腦組織的損傷。有研究發(fā)現(xiàn)大鼠高原TBI后NE水平明顯高于平原［19］。NE抑制劑西維來(lái)司鈉可以降低大鼠高原TBI腦水腫程度，減輕腦損傷［19］。

3．2．4 血漿腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitoningene-related peptide，CGRP)ADM是從人的嗜鉻細(xì)胞瘤組織中提取的一種舒張血管的血管活性肽。CGRP是體內(nèi)最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)和內(nèi)皮素的拮抗劑，它能顯著增加腦缺血后腦血流，減少缺血性腦損傷范圍。有文獻(xiàn)報(bào)道［32］ADM、CGRP參與了急性重癥腦功能損傷的發(fā)生發(fā)展過程，對(duì)損傷時(shí)腦組織起代償性保護(hù)作用;血漿中ADM、CGRP值亦可間接反映腦損傷程度。

3．2．5 S-100蛋白 S-100蛋白是一種分子量為21kD的酸性鈣結(jié)合蛋白，由2個(gè)亞單位組成，即S-100α和S-100β，其中S-100β為神經(jīng)組織所特有。S-100主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，參與神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝調(diào)節(jié)等。有文獻(xiàn)報(bào)道高原急性重癥腦功能損傷患者血清中S-100的含量與腦損傷程度呈正相關(guān)［33］。

3．2．6 血管性血友病因子(vWF)vWF被認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞損害的標(biāo)志物。有文獻(xiàn)報(bào)道高原大鼠TBI血清中vWF含量增加，顱腦損傷后微循環(huán)的破壞更加嚴(yán)重［20］。

3．3 高原TBI物理監(jiān)測(cè)技術(shù) 現(xiàn)今，各種物理監(jiān)測(cè)技術(shù)飛速發(fā)展，通過微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)技術(shù)觀察創(chuàng)傷后繼發(fā)腦損傷，使我們對(duì)病情的了解更加系統(tǒng)和直觀，且包括顱內(nèi)壓、腦組織氧分壓、局部腦組織血流量、腦組織微透析、腦電圖等顱腦的床旁多模式監(jiān)測(cè)(multimodal monitoring)在世界上許多的重癥監(jiān)護(hù)中心開始廣泛開展［34］。同時(shí)，這些技術(shù)可以運(yùn)用于高原TBI的監(jiān)測(cè)中，有利于提高我們對(duì)高原TBI特殊的病理生理的認(rèn)識(shí)和理解。

3．3．1 腦組織氧分壓(braintissue oxygenpressure，PbtO2)PbtO2是指氧從毛細(xì)血管克服彌散阻力到達(dá)線粒體這一彌散通路上物理性溶解的氧的壓力，其高低直接與腦組織細(xì)胞水平的氧利用有關(guān)，能夠比較直接地反映腦氧代謝率(cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2)，判斷腦組織低氧狀況。隨著電子和光纖技術(shù)的發(fā)展，通過微創(chuàng)方法在大腦內(nèi)局部待測(cè)區(qū)域置入微型電極就可以直接探測(cè)局部腦組織氧分壓，進(jìn)而反映腦組織氧供情況，具有直接、簡(jiǎn)便、安全、易操作等特點(diǎn)，正逐漸被應(yīng)用于重癥床旁腦監(jiān)護(hù)，指導(dǎo)臨床救治。有文獻(xiàn)報(bào)道，高原 TBI后 24 小時(shí)，大鼠的 PbtO2明顯低于平原［23，35］。

3．3．2 局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)激光多普勒血流儀(laser doppler flowmetry，LDF)是一種非常敏感的無(wú)創(chuàng)微循環(huán)血流量監(jiān)測(cè)方法。它通過發(fā)射單頻低能激光穿透待測(cè)組織，然后經(jīng)過傳感器接受反射激光，測(cè)量組織血液中流動(dòng)的紅細(xì)胞對(duì)激光的散射所產(chǎn)生的多普勒頻移量來(lái)獲取血流的速度，從而達(dá)到監(jiān)測(cè)血流量的目的。LDF的組織微循環(huán)血流監(jiān)測(cè)功能是超聲等血流監(jiān)測(cè)技術(shù)不能相比的，因而更適用于腦、皮膚等組織的微循環(huán)血流監(jiān)測(cè)。通過LDF監(jiān)測(cè)大鼠局部腦組織血流發(fā)現(xiàn)，高原TBI后24小時(shí)的rCBF 較平原明顯降低［35］。

3．3．3 聽覺腦干誘發(fā)電位(brainstem auditory evoked potential，BAEP)BAEP是一項(xiàng)腦干受損較為敏感的客觀指標(biāo)，是由聲刺激引起的神經(jīng)沖動(dòng)在腦干聽覺傳導(dǎo)通路上的電活動(dòng)，能客觀敏感地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。BAEP記錄的是聽覺傳導(dǎo)通路中的神經(jīng)電位活動(dòng)，反映耳蝸至腦干相關(guān)結(jié)構(gòu)的功能狀況。有文獻(xiàn)報(bào)道大鼠高原TBI后早期與平原比較，各波潛伏期及波間潛伏期明顯延長(zhǎng)，以傷側(cè)Ⅲ波以后各波潛伏期延長(zhǎng)最為明顯，平、高原兩組之間Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期及Ⅰ～Ⅴ波波間潛伏期的差異顯著［22］，表明高原TBI后早期腦干功能抑制更嚴(yán)重。

3．3．4 顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP) Querfurth 等［36］報(bào)道一種新的無(wú)創(chuàng)ICP測(cè)量方法，即視網(wǎng)膜血管血壓測(cè)定法(ophthalmodynamometry，vODM)。此方法雖然還未在臨床上應(yīng)用，但是在珠穆朗瑪峰上證實(shí)此法的有效性，對(duì)于ICP監(jiān)測(cè)具有較好的應(yīng)用前景。

綜上所述，高原缺氧環(huán)境下發(fā)生的急性顱腦創(chuàng)傷可能較平原嚴(yán)重，如果創(chuàng)傷前伴有其他高原特發(fā)疾病，將致使TBI病情表現(xiàn)更加復(fù)雜和嚴(yán)重，治療更加棘手。目前國(guó)內(nèi)乃至國(guó)際對(duì)高原顱腦創(chuàng)傷的實(shí)驗(yàn)研究還比較薄弱，對(duì)它的病理生理機(jī)制了解也十分有限。高原TBI發(fā)生后，腦的結(jié)構(gòu)、神經(jīng)元的組織病理表現(xiàn)是否發(fā)生改變，與平原有何區(qū)別;顱內(nèi)壓、腦血流、腦組織氧分壓、腦細(xì)胞微環(huán)境的代謝及生化等生理、生化狀況將會(huì)產(chǎn)生哪些變化，哪些又會(huì)不同于平原。這些都需要我們進(jìn)一步深入的研究探討，以更加了解高原TBI的病理生理機(jī)制，為更加直接有效的臨床治療提供理論基礎(chǔ)。而我國(guó)高原地區(qū)地理位置突出，面積廣闊，人口眾多，對(duì)高原顱腦創(chuàng)傷進(jìn)行深入研究意義重大。

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