國產(chǎn)生物可降解涂層雷帕霉素藥物支架臨床應(yīng)用長期隨訪觀察

唐歐杉，陳鐘良，成銀宏，陳麗娜，周浩亮，陶楓，秦豐明

（紹興第二醫(yī)院 心內(nèi)科， 浙江 紹興 312000）

藥物洗脫支架可顯著降低支架內(nèi)再狹窄，減少靶血管的再次血運(yùn)重建率，但近期報(bào)道的藥物涂層支架晚期血栓風(fēng)險(xiǎn)增高已引起廣泛關(guān)注。支架表面不可降解的多聚涂層所造成的局部過敏、炎癥反應(yīng)可能是誘發(fā)血栓的原因之一[1]，因此采用置入體內(nèi)后可逐步降解為水和CO2的生物可降解多聚乳酸類材料作為載藥涂層，從理論上可避免載藥涂層殘留引起的不良反應(yīng)。EXCEL雷帕霉素藥物洗脫支架（EXCELTM，山東吉威醫(yī)療）是國內(nèi)首個(gè)面市的生物涂層可降解藥物支架，本研究旨在觀察EXCELTM支架治療冠脈原發(fā)病變的有效性和長期安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 入選2006年6月至2008年3月本院住院且單一植入EXCELTM雷帕霉素藥物支架的88例冠心病患者。其中男67例，女21例，年齡29～83歲，平均年齡（63.0±10.3）歲。88例患者中合并糖尿病15例（17.0%），高脂血癥23例（26.1%），高血壓54例（61.4%），當(dāng)前吸煙46例（52.3%），有明確冠心病家屬史9例（10.2%）。入院時(shí)診斷急性冠脈綜合征69例（其中11例行急診介入治療），穩(wěn)定型心絞痛17例，無癥狀心肌缺血2例。

1.2 手術(shù)經(jīng)過 擇期手術(shù)術(shù)前常規(guī)口服拜阿司匹林片100 mg每天1次，波立維片75 mg每天2次及立普妥20 mg每晚1次3 d以上；急診手術(shù)術(shù)前即刻服用波立維300 mg，嚼服阿司匹林片300 mg。術(shù)中給予普通肝素8000～10000 IU。常規(guī)經(jīng)橈動脈途徑冠脈造影及介入治療，根據(jù)病變情況予球囊預(yù)擴(kuò)張，選擇合適的支架。支架置入術(shù)后殘余狹窄<20%，TIMI血流III級，及術(shù)中無嚴(yán)重心臟不良事件（包括死亡、急性心肌梗死、靶血管再成形等）視為PCI成功。術(shù)后予達(dá)肝素5000 IU皮下注射3 d，服用氯吡格雷75 mg每日1次，至少12個(gè)月，并長期服用阿司匹林100 mg每日1次，所有患者均按經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南要求嚴(yán)格進(jìn)行二級預(yù)防。

1.3 出院隨訪 所有患者均建立病歷檔案，每月由專人進(jìn)行隨訪，所有患者出院后1、3、6、12個(gè)月均需至本院門診隨訪，記錄有無胸痛復(fù)發(fā)病史，心電圖異常改變，及血常規(guī)、肝功能、血脂等血液檢查結(jié)果，記錄各種不良事件。隨訪滿1年后每月專人電話隨訪，明確患者情況，記錄各種事件。

1.4 觀察終點(diǎn) 主要觀察終點(diǎn)為術(shù)后1年的主要不良心臟事件，次要研究終點(diǎn)為即刻手術(shù)成功率、長期隨訪中的各種不良事件及術(shù)后6個(gè)月后冠脈造影判定的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用SPSS10.0軟件包完成。

2 結(jié)果

2.1 病變情況 88例患者中，按AHA/ACC病變分型，A型病變34處（32.4%）、B/C型病變71處（67.6%），單支血管病變43例（48.9%）、2支血管病變32例（36.4%）、3支血管病變13例（14.7%），無左主干及慢性閉塞病例。靶血管為前降支51支、回旋支12支、右冠脈35支。靶病變狹窄程度（85.4±9.8）%，病變長度（16.4±7.8）mm，參考血管直徑（3.14～0.37）mm。

2.2 支架植入情況 88例患者105處病變共植入131枚支架，平均每例患者植入支架1.49枚。對47例（53.4%）進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，41例（46.6%）直接植入支架，支架釋放壓力10～18（13.2±2.1）atm，后擴(kuò)張35例（39.8%）。支架規(guī)格：直徑2.5～4.0 mm，長度14～28 mm。術(shù)中1例回旋支病變3.0 mm×24 mm支架不能到位，改為2枚3.0 mm×14.0 mm支架，2例前降支長病變，支架到位較困難，其余病例均順利植入支架。88例患者手術(shù)即刻成功率為100%。

2.3 術(shù)后隨訪情況 所有患者于介入治療術(shù)后1周內(nèi)順利出院，所有患者均在本院門診及病房隨訪，隨訪15～33個(gè)月，平均隨訪（22±4.5）個(gè)月。術(shù)后1個(gè)月無臨床事件發(fā)生，隨訪滿1年時(shí)，典型胸痛復(fù)發(fā)3例，其中2例經(jīng)造影復(fù)查證實(shí)前降支架內(nèi)再狹窄，并再次予支架置入治療，另1例3支病變造影復(fù)查示原支架內(nèi)無狹窄，右冠及回旋支病變加重，轉(zhuǎn)外院冠脈搭橋，累計(jì)1年心臟不良事件發(fā)生率為3.4%。術(shù)后平均14（7～25）個(gè)月31例患者接受復(fù)查冠脈造影，經(jīng)冠脈定量分析45處靶病變4處狹窄≥50%，支架內(nèi)再狹窄率為8.8%。術(shù)后平均隨訪22個(gè)月，其中2例患者死于大面積腦梗死合并腦出血，1例死于心力衰竭，1例非靶血管相關(guān)的心肌梗死院內(nèi)死亡，無一例ARC定義的支架內(nèi)血栓事件發(fā)生。

3 討論

雷帕霉素藥物洗脫支架可以有效防治支架再狹窄，減少靶血管重建，但自BASKET研究[2]報(bào)道發(fā)現(xiàn)藥物洗脫支架增加晚期血栓事件以來，第一代藥物洗脫支架的長期療效和安全性的引起了廣泛關(guān)注。采用置入體內(nèi)可逐步降解為水和CO2的多聚乳酸類材料作為載藥涂層的可降解支架，是目前新一代藥物支架的研究方向之一。EXCEL是目前國內(nèi)首個(gè)上市的可降解涂層藥物支架，EXCELTM支架的設(shè)計(jì)采用可降解多聚乳酸與雷帕霉素的混合物單面涂布于支架與血管貼壁的一側(cè)，理論上既能抑制血管壁平滑肌的增生防止再狹窄，同時(shí)又能避免內(nèi)皮化的延遲，預(yù)防晚期支架血栓的發(fā)生。本研究中入選了AHA/ACC分型的相對簡單的冠脈原發(fā)病變進(jìn)行了長期隨訪觀察，結(jié)果術(shù)后1年的主要心臟不良事件發(fā)生率為3.4%，其結(jié)果似優(yōu)于Cypher等第一代藥物洗脫支架相關(guān)研究[3]。目前EXCELTM支架長期的療效和安全性報(bào)道較少，本研究中對所有患者進(jìn)行長期隨訪，術(shù)后平均22個(gè)月隨訪中無ARC定義的確診或可能的支架相關(guān)的晚期血栓事件發(fā)生，術(shù)后平均14個(gè)月接受冠脈造影復(fù)查的病例中，支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為8.8%，這一結(jié)果提示EXCELTM支架在AHA/ACC分型相對簡單的冠脈原發(fā)病變中有良好的中遠(yuǎn)期效果和安全性。

EXCELTM支架置入體內(nèi)6個(gè)月后可降解為其S支架平臺，因此理論上可減少術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間，節(jié)約醫(yī)藥費(fèi)用。國內(nèi)韓雅玲等[4]研究提示EXCEL支架術(shù)后6個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療安全可行。支架內(nèi)血栓是由多因素造成的，包括：①過早停用雙聯(lián)抗血小板治療；②患者因素：糖尿病、急性冠脈綜合征、左室射血分?jǐn)?shù)降低、腎功能衰竭、對支架過敏、抗血小板藥物抵抗等；③病變因素：C型病變、分叉、鈣化、多支、完全閉塞、小血管病變等；④手術(shù)操作因素：擴(kuò)張不全、貼壁不良、殘余夾層、應(yīng)用Crush技術(shù)等。過早停止雙聯(lián)抗血小板治療目前被認(rèn)為是誘發(fā)血栓事件最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ESC和ACC/AHA均推薦藥物支架植入后至少予12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療[5]，因此本研究中所有病例均遵循了這一原則。在本研究臨床實(shí)踐中，我們體會到EXCELTM支架有適中的X線不透光性，易于正確定位，但EXCELTM長支架在通過長病變及扭曲鈣化病變中相對比較困難，其通過性能有待進(jìn)一步提高。

[1] Virmani R, Guagliumi G, Farb A, et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimuseluting stent:Should we be cautious?[J].Circulation,2004,109(6):701-705.

[2] Brunner La, Rocca HP, Kaiser C, et al. Cost-effectiveness of drug-eluting stents in patients at high or low risk of major cardiac events in the Basel Stent Kosten Effektivitats Trial(BASKET):an 18-month analysis[J]. Lancet,2007,370(9598):1552-1559.

[3] Moses JW, Leon MB, Popma JJ,et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery[J].N Engl J Med ,2003,349(14):1315-1323.

[4] 韓雅玲,荊全民,陳學(xué)智,等.國產(chǎn)生物降解涂層雷帕霉素洗脫支架置入術(shù)治療冠心病一年結(jié)果:國內(nèi)首項(xiàng)單中心注冊研究[J].中國循環(huán)雜志,2008,23(1):5-9.

[5] Grines CL,Bonow RO,Casey DE,et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. a science advisory from the American Heart Association,American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians[J].Circulation,2007,13,115(6):813-818.