微量白蛋白尿與急性冠脈綜合征的相關(guān)性研究

陳佳緯，王永亮，李虹偉

隨著醫(yī)療水平的不斷提升，發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的冠心病危險(xiǎn)因素，微量白蛋白尿 (microalbuminuria，MA)為其一。近年來(lái)MA已明確作為包括糖尿病、高血壓病、慢性腎病、心血管疾患預(yù)后及死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。MA是反映腎臟受血流動(dòng)力學(xué)和若干代謝因素 (高血壓血脂雜亂糖代謝異常)影響的敏感指標(biāo)，同時(shí)也是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的一個(gè)重要標(biāo)志。HOPE研究結(jié)果表明，MA可使主要心血管事件的校正相對(duì)危險(xiǎn)度增加1.83倍，總死亡率的校正相對(duì)危險(xiǎn)度增加2.09倍，因心衰再住院率的校正相對(duì)危險(xiǎn)度增加3.22倍［1］。目前MA用于評(píng)價(jià)急性冠脈綜合征患者危險(xiǎn)分層價(jià)值不明確，本研究從多方面探討MA與急性冠脈綜合征的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月—2009年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心住院治療的急性冠脈綜合征患者共212例，男 143例，女 69例，年齡 34～80歲，平均(61.96±10.12)歲。所有入選患者均排除泌尿系統(tǒng)感染、急慢性腎炎、慢性腎病、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤及藥物等影響尿白蛋白排泄的情況。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 詢(xún)問(wèn)所有患者吸煙、冠心病家族史及高血壓病、糖尿病等既往病史情況。測(cè)量記錄入院時(shí)血壓、身高、體重，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù) (body mass index，BMI)=體重(kg)/身高 (m)2。

1.2.2 血、尿標(biāo)本采集及測(cè)定 所有患者均采集空腹靜脈血及晨尿標(biāo)本，由本院生化實(shí)驗(yàn)室用Olympus 400全自動(dòng)生化儀測(cè)定膽固醇 (TC)、總膽固醇 (CHOL)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白-膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)及超敏C-反應(yīng)蛋白 (hs-CRP)水平。血脂分離所用試劑和儀器均由德國(guó)貝朗公司提供;CHOL、TG測(cè)定試劑均由北京中生生物工程高技術(shù)公司提供;HDL-C和LDL-C直接測(cè)定試劑均由日本第一化學(xué)藥品株式會(huì)社提供;血脂測(cè)定儀為日立7170A型全自動(dòng)生化分析儀;由本院檢驗(yàn)科用日本Sysmex公司生產(chǎn)的CA-500自動(dòng)血液凝固分析儀測(cè)定凝血酶原時(shí)間 (PT)、部分活化凝血酶原時(shí)間 (APTT)、纖維蛋白原(Fbg)、D-二聚體 (D-Dimer);用美國(guó)Chrono-log公司560CA全血血小板聚集儀檢測(cè)血小板聚集率。由本院感染科實(shí)驗(yàn)室用U-2001分光光度儀測(cè)定NO(硝酸還原酶法)，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。由本院檢驗(yàn)科用美國(guó)Dade Behring公司BNII全自動(dòng)特種蛋白分析儀檢測(cè)尿白蛋白;用美國(guó)Beckman coulter公司UniCel DxC 800 Synchron全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿肌酐及肌酐清除率。

1.2.3 心臟超聲檢查 所有患者均使用Phillips Sonos 7500型彩色超聲診斷儀進(jìn)行測(cè)量，記錄左房?jī)?nèi)徑 (left atrial diameter，LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑 (left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、左室收縮末期內(nèi)徑 (left ventricular end-systolic diameter，LVESd)、左室射血分?jǐn)?shù) (left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.4 冠狀動(dòng)脈造影檢查 冠脈造影采用經(jīng)橈動(dòng)脈入徑Judkins法，行多體位投照獲取照影圖像，由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的心導(dǎo)管醫(yī)師分別對(duì)右冠狀動(dòng)脈、左主干、左前降支、左回旋支及主要分支管腔直徑狹窄程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，直徑狹窄50%為病變血管，＜50%為無(wú)意義狹窄，可定義為冠狀動(dòng)脈大致正常。

1.3 隨訪(fǎng) 平均隨訪(fǎng)患者3個(gè)月的時(shí)間，觀(guān)察患者主要不良心臟事件 (major adverse cardiac events，MACE)，包括全因死亡、致死或非致死性心肌梗死、心衰再入院、再發(fā)心肌缺血等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以 ()表示，組間比較用方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 根據(jù)入院后檢測(cè)尿白蛋白與尿肌酐比值(ACR)分兩組，分為微量白蛋白尿組 (MA組)及正常白蛋白尿組 (NA組)兩組。兩組在年齡、性別、高血壓病、糖尿病、吸煙、早發(fā)冠心病家族史患者比例、BMI方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組臨床生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 NA組和MA組PT、APTT、Fbg、D-Dimer、血小板聚集率等凝血指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);NO、CHOL、TG、LDL-C、HDL-C基線(xiàn)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);與NA組相比，MA組hs-CRP、Cr、BUN水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，MA組CCr水平明顯低于NA組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 MA組LVEF低于NA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 冠脈造影檢查 MA組冠脈多支病變比例明顯高于NA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見(jiàn)表4)。

2.5 隨訪(fǎng) 兩組患者3個(gè)月內(nèi)MACE事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見(jiàn)表5)。

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Baseline Characteristics of patients according to the presence or absence of microalbuminuria

表2 兩組患者各項(xiàng)生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 ()Table 2 Clinical Parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

表2 兩組患者各項(xiàng)生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 ()Table 2 Clinical Parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

例數(shù) PT(s) APTT(s) Fbg(g/L) D-Dimer(mg/L)血小板聚集率(%)NO(U/ml)CHOL(mmol/L )MA 組 92 10.89 ±1.01 24.88 ±4.44 3.21 ±0.73 0.184 ±0.195 53.02 ±20.89 72.93 ±32.26 5.11 ±1.41 NA 組 120 10.66 ±0.6 24.37 ±5.67 3.26 ±2.02 0.188 ±0.363 50.78 ±20.13 71.96 ±23.27 4.89 ±1.15檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值3.641 0.029 0.382 0.252 0.588 3.326 3.051 P 值 0.055 0.864 0.537 0.616 0.444 0.07 0.082 TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)hs-CRP(mg/L)Cr(μmol/L)BUN(mmol/L) CCr(%)MA 組 1.88 ±1.26 3.01 ±0.97 0.91 ±0.27 2.92 88.39 ±25.14 5.87 ±2.47 76.11 ±29.85 NA 組 1.77 ±1.04 2.83 ±0.78 0.88 ±0.23 1.85 81.69 ±17.89 5.18 ±1.32 88.72 ±29.45檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值2.193 2.042 0.988 5.724 7.916 5.784 7.968 P值0.14 0.154 0.321 0.015 0.005 0.017 0.002

表3 兩組患者各項(xiàng)超聲指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 ()Table 3 Ultrasound parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

表3 兩組患者各項(xiàng)超聲指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 ()Table 3 Ultrasound parameters of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria

例數(shù) LAD(cm)LVEDd(cm)LVESd(cm)LVEF MA組92 3.48 ±0.45 5.36 ±0.58 3.71 ±0.71 0.57 ±0.11 NA 組 120 3.49 ±0.40 5.24 ±0.47 3.52 ±0.580.60 ±0.098檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值0.981 2.997 4.313 4.167 P值0.323 0.079 0.037 0.046

表4 兩組患者血管病變支數(shù)比較［n(%)］Table 4 Prevalence of 1-vessel or 2-vessel CAD and 3-vessel or left main CAD in the 2 groups of patients studied

表5 兩組患者隨訪(fǎng)期間MACE發(fā)生率比較［n(%)］Table 5 The MACE incidence of patients according to the persencce or absence of microalbuminuria during follow-up

3 討論

MA是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一危險(xiǎn)因素，其導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生發(fā)展的機(jī)制不明確，諸如凝血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡、血管內(nèi)皮通透性改變以及炎癥反應(yīng)增加等均可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展并進(jìn)而出現(xiàn)臨床疾病。MA傳統(tǒng)定義為尿蛋白排泄率 (UAER)在20～200 μg/min，其原因是因?yàn)樵谔悄虿』颊吣虻鞍着判孤矢哂诖怂降牟粌H糖尿病腎病危險(xiǎn)性增加，而且心血管疾病發(fā)病率增高。該檢測(cè)方法受多種因素影響，包括姿態(tài)、運(yùn)動(dòng)、血壓和飲食變化等，張曉梅等［2］研究表明ACR結(jié)果與傳統(tǒng)方法相關(guān)性好，且操作簡(jiǎn)單，更方便用于臨床實(shí)踐。

有許多假說(shuō)支持急性心肌梗死后UAER升高，急性心肌梗死發(fā)生后前2天，心力衰竭、血流動(dòng)力學(xué)變化是影響UAE升高的促進(jìn)因素［3］，而內(nèi)皮功能障礙及炎癥反應(yīng)則在急性心肌梗死發(fā)生第3天后起關(guān)鍵作用［4］，炎性反應(yīng)是急性心肌梗死一重要特征，缺血導(dǎo)致全身血管通透性增加，包括腎臟血管，因此，尿白蛋白濾過(guò)增加［5］;Ioannis等研究發(fā)現(xiàn)，與NA組相比，MA組白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.01);本研究發(fā)現(xiàn)，兩組相比，hs-CRP水平有顯著性差異，均提示尿白蛋白水平與炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度相關(guān);其他研究還表明，腎小球損傷及腎小球?qū)Υ蠓肿拥鞍踪|(zhì)通透性增加是引起尿蛋白的主要機(jī)制，MA可以反映全身動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮受損進(jìn)而影響凝血系統(tǒng)，誘發(fā)血液高凝狀態(tài)。諸如年齡、糖尿病、既往心絞痛病史、心力衰竭、左室功能不全等因素均會(huì)影響急性心肌梗死患者預(yù)后;許多研究表明MA可以預(yù)測(cè)普通人群及糖尿病患者的全因死亡率［6-7］，Berton等［8］于意大利三個(gè)心臟中心CCU，連續(xù)入選432例急性心肌梗死患者，測(cè)定心梗后1周內(nèi)MA情況，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死后1周MA水平對(duì)心梗后1年內(nèi)死亡率有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值;Koulouris等［9］對(duì)175例急性心肌梗死患者進(jìn)行為期3年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，MA是心梗后3年內(nèi)一個(gè)較強(qiáng)且獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。上述研究提示MA對(duì)于急性心肌梗死患者是一良好的預(yù)測(cè)因子。本研究表明，MA組與NA組MACE事件發(fā)生率及死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮其原因?yàn)楸狙芯績(jī)H觀(guān)察隨訪(fǎng)患者3個(gè)月時(shí)間，與既往研究相比，隨訪(fǎng)時(shí)間短，未能充分說(shuō)明患者長(zhǎng)期預(yù)后情況。本研究表明，MA組與NA組NO水平無(wú)顯著性差異。既往研究說(shuō)明，MA與血管內(nèi)皮功能受損有關(guān)，但本研究未得相似結(jié)果，考慮:(1)本研究?jī)H從單一指標(biāo)評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能情況不夠全面;(2)本研究入選人群以低中?；颊呔佣喔蓴_研究結(jié)果。本研究表明，MA組與NA組PT、APTT、Fbg、D-Dimer、血小板聚集率等凝血指標(biāo)無(wú)顯著差異。Kario及Asakawa等［10-11］研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中纖維蛋白原、VII因子、凝血酶-抗凝血酶III復(fù)合物(TAT)與MA具有相關(guān)性;Agewall等［12］研究觀(guān)察到在普通健康人群中纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)與MA有相關(guān)性;而對(duì)于高血壓病患者，據(jù)報(bào)道纖維蛋白原及人血管性血友病因子 (von Willebrand factor，vWF)與 MA 有相關(guān)性［13］，Gruden等［14］研究示伴MA的1型糖尿病患者與NA的患者相比，PAI-1及VIIa因子水平較高，并達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;Ichiro等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在諸多評(píng)價(jià)凝血功能的指標(biāo)中，如血小板計(jì)數(shù)、D-Dimer、TAT、PAI-1，僅D-Dimer與MA有相關(guān)性。綜上所述，在MA與凝血纖溶系統(tǒng)關(guān)系各研究結(jié)果不相一致，存在爭(zhēng)議，其造成各研究結(jié)果差異原因不明確?？紤]與各研究中實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)凝血系統(tǒng)指標(biāo)敏感性有關(guān)。本研究表明，MA組與NA組Cr、BUN、CCr水平有顯著差異。正常腎小球基底膜具有3～4 nm的微孔，并帶有一層負(fù)電荷，即具有孔徑屏障和電荷屏障，使血漿中帶負(fù)電荷的中等分子及大分子蛋白質(zhì)不易通過(guò)。白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，平均44 g/L，相對(duì)分子量69 000，半徑約3.6 nm，正常情況下僅有少量白蛋白被濾過(guò)，而95%的白蛋白又在近曲小管被重吸收。濾過(guò)的白蛋白增加使尿中的白蛋白升高。任何原因致腎小球基底膜濾過(guò)孔徑增大、電荷屏障作用降低、腎小管重吸收能力下降及血漿中小分子量蛋白質(zhì)增多時(shí)，尿液中白蛋白排出量都會(huì)增多，出現(xiàn)微量或臨床蛋白尿。高血壓病、糖尿病均會(huì)一定程度上損傷腎臟，腎小球內(nèi)“三高”狀態(tài) (即高壓力、高灌注、高濾過(guò))，能加速腎單位的硬化、纖維化。

目前在臨床上有許多用于評(píng)價(jià)左心室功能的超聲心動(dòng)圖參數(shù)，例如LVEF用于衡量左室收縮功能，而左房室瓣血流頻譜用于評(píng)估左室舒張功能，由于前者易受心室?guī)缀涡螒B(tài)影響;后者易受瓣膜反流及心率的影響，因此均不能準(zhǔn)確反映心室功能情況。實(shí)際上，心室的收縮和舒張功能既有不同又有相互密切聯(lián)系。1995年 Tei等［16］首先提出 Tei指數(shù) (Tei index)的概念，該指數(shù)綜合評(píng)價(jià)心臟收縮和舒張功能。Orem等［17］研究發(fā)現(xiàn)，Tei指數(shù)與MA程度高度相關(guān)，提示左室舒張及收縮功能與MA存在一定聯(lián)系。影響心肌梗死后左室功能的因素較多，包括年齡、梗死部位、梗死面積、及時(shí)的再灌注治療等。本研究表明，MA組與NA組LVESd、LVEF水平有顯著差異，提示MA組患者心功能較差。

本研究表明，MA組與NA組冠脈血管病變嚴(yán)重程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。大規(guī)模前瞻性PREVEND研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)入選8 139例未診斷冠心病患者平均隨訪(fǎng)5.5年，首次發(fā)生MACE事件的患者為271例，其中216完成了冠脈造影檢查，研究結(jié)果顯示，三支病變或左主干病變比例較單支或雙支病變高，并達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［18］。流行病學(xué)研究表明，MA與冠狀動(dòng)脈病變相關(guān)，尿微量白蛋白隨著冠狀動(dòng)脈病變程度的增加而增加。本研究結(jié)果顯示，ACR水平與病變支數(shù)明顯相關(guān)，隨著病變支數(shù)的增加而增加。提示MA對(duì)冠脈病變程度及范圍起重要作用，冠脈病變程度及范圍與ACR水平密切相關(guān)，MA是冠心病發(fā)病的重要因素之一。本研究還發(fā)現(xiàn)，在排除了冠心病混雜因素的影響后，ACR仍與冠狀動(dòng)脈病變程度及范圍有明顯的相關(guān)性，提示ACR對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度及范圍具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，合并MA的急性冠脈綜合征患者，其腎功能及心功能較差;伴MA的急性冠脈綜合征患者h(yuǎn)sCRP水平及冠脈病變嚴(yán)重程度明顯高于NA的患者;MA對(duì)患者3個(gè)月內(nèi)預(yù)后無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 The HOPE Study Investigators.The HOPE(Heart Outcomes Prevention Evaluation)Study:The design of a large，simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor(ramipril)and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events ［J］.Can J Cardiol，1996，12(2):127-137.

2 張曉梅，胡肇衡，梁紅，等.微量白蛋白尿不同測(cè)定方法的比較［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2009，9(3):186-188.

3 Foy SG，Crozier IG，Richards AM，et al.Neurohumoral changes after acute myocardial infarction.Relationships with haemodynamic indices and effect of ACE inhibition ［J］.Eur Heart J，1995，16(6):770-778.

4 劉迎午，李彤，黃體鋼.早期應(yīng)用替羅非班易化治療對(duì)急性心肌梗死緊急介入治療近期預(yù)后的影響 ［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13(8):2584.

5 Suval WD，Duran WN，Boric MP，et al.Microvascular transport and endothelial cell alterations preceding skeletal muscle damage in ischaemia and reperfusion injury ［J］.Am J Surg，1987，154(2):211-218.

6 Mogensen CE.Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes［J］.N Engl J Med，1984，310(6):356-360.

7 Kuusisto J，Mykkanen L，Pyorata K，et al.Hyperinsulinemic microalbuminuria.A new risk indicator for coronary heart disease ［J］.Circulation，1995，91(3):831-837.

8 Berton G，Cordiano R，Palmieri R，et al.Microalbuminuria during acute myocardial infarction.A strong predictor for one-year mortality［J］.Eur Heart J，2001，22(16):1466-1475.

9 Koulouris S，Lekatsas I， Karabinos I， et al.Microalbuminuria:A strong predicton of three-year adverse prognosis in nondaibetic patients with acute myocardial infarction ［J］.Am Heart J，2005，149(5):840-845.

10 Kario K，Sakata T，Matsuo T，et al.Factor VII in non-insulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria ［J］.Lancet，1993，342(8886-8887):1552.

11 Asakawa H，Tokunaga K，Kawakami F.Elevation of fibrinogen and thrombin-antithronbin III complex levels of type 2 diabetes mellitus patients with retinopathy and nephropathy［J］.J Diabetes Complications，2000，14(3):121-126.

12 Agewall S，Lindstedt G，F(xiàn)agerberg B.Independent relationship between microalbuminuria and plasminogen activator inhibitor-1 activity(PAI-1)activity in clinically healthy 58-year-old men ［J］.Atherosclerosis，2001，157(1):197-202.

13 Agewall S，F(xiàn)agerberg B，Attvall S，et al.Microalbuminuria，insulin sensitivity and haemostatic factors in non-diabetic treated hypertensive men.Risk Factor Intervention Study Group ［J］.J Intern Med，1995，237(2):195-203.

14 Gruden G，Cavallo-Perin P，Bazzan M，et al.PAI-1 and factor.VII activity are higher in IDDM patients with microalbuminuria［J］.Diabetes，1994，43(3):426-429.

15 Ichiro Wakabayashi，Hiroshi Masuda.Association of D-dimer with microalbuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.J Thromb Thrombolysis，2009，27(1):29-35.

16 Tei C，Ling LH，Hodge DO，et al.New index of combined systolic and diastolic myocardial performance:a simple and reproducible measure of cardiac function:a study in normal and dilated cardiomyopathy［J］.Cardiol，1995，26(6):357.

17 Orem C，Küükosmano?lu M，Hacihasano?lu A，et al.Association of Doppler-derived myocardial performance index with albuminuria in patients with diabetes［J］.J Am Soc Echocardiogr，2004，17(11):1185-1190.

18 Geluk CA，Tio RA，Tijssen JG，et al.Clinical characteristics，cardiac events and coronary angiographic findings in the prospective PREVEND cohor:an observational study ［J］.Neth Heart J，2007，15(4):133-141.