替比夫定聯(lián)合阿德福酯韋治療Y M D D變異失代償肝硬化1年臨床觀察

趙宇亮

(河南省焦作市第三人民醫(yī)院 河南焦作 454172)

阿德福韋酯可以減少因長(zhǎng)期服用拉米夫定治療慢性乙型病毒性肝炎而產(chǎn)生的YMDD變異株,并能顯著抑制病毒,增加HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率[1],改善患者生活質(zhì)量。替比夫定可HBV DNA多聚酶的活性;通過(guò)整合到HBVDNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長(zhǎng)的終止,從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。本研究對(duì)17例失代償性肝硬化患者使用替比夫定加阿德福韋酯的治療,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

17例慢性乙型病毒性肝炎肝硬化患者來(lái)自于我院2007年1月至2010年8月期間住院患者,均符合2000年8月西安中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的慢性乙型病毒性肝炎失代償性肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn),肝硬化分級(jí)按Child-Pugh改良分級(jí)法[2]。患者接受拉米夫定治療在2年以上,生化學(xué)、病毒學(xué)指標(biāo)均已應(yīng)答,免疫學(xué)指標(biāo)部分應(yīng)答[3],因YMDD變異出現(xiàn)肝炎活動(dòng),肝功能失代償加重,經(jīng)采取拉米夫定加服其他抗病毒藥物,輔以護(hù)肝治療3個(gè)月病情不能控制。男女比例15∶2;年齡41～67歲。17例患者均出現(xiàn)肝功能失代償,Child-Pugh評(píng)分均為C級(jí);病毒學(xué)檢測(cè):乙型肝炎病毒呈高載量(HBVDNA＞107copeis/mL),YMDD變異。

1.2 治療方法

替比夫定(600mg/d)聯(lián)用阿德福韋酯片10mg/d,治療至48周。

1.3 觀察指標(biāo)

采集治療前、治療第12、24、48周時(shí)的血清標(biāo)本,檢測(cè)HBV DNA(熒光定量PCR法),同時(shí)觀察、記錄患者的癥狀、體征變化及不良事件,定期進(jìn)行肝功能、腎功能、甲胎蛋白、血常規(guī)、尿常規(guī)等指標(biāo)的檢測(cè)及腹部B超檢查。

1.4 療效判斷

(1)病毒學(xué)應(yīng)答:指血清HBVDNA水平≤105拷貝/mL,或較基線下降≥2log10拷貝/mL以上。

(2)生化學(xué)應(yīng)答:指血清ALT 和AST恢復(fù)正常。

(3)Child-Pugh評(píng)分:降級(jí)或積分下降≥2分為顯效或有效。

(4)血清學(xué)應(yīng)答:指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

(5)綜合評(píng)估:顯效為(1)＋(2)＋(3)＋(4);有效為(1)+(2)＋(3);無(wú)效為(1)或其它3項(xiàng)未達(dá)標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

治療前后的肝功能、Child-Pugh評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn),P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答

治療過(guò)程中17例病人其中5例患者在用藥10周后HBVDNA載量開(kāi)始下降,其余12例患者在治療14周后HBVDNA載量開(kāi)始下降,治療24周后HBVDNA拷貝數(shù)降至≤105拷貝/mL、≤103拷貝/mL的比例分別為100%(17/17)、47.06%(8/17),治療48周HBVDNA拷貝數(shù)降至≤103拷貝/mL的比例為88.24%(15/17),HBVDNA≤103拷貝/ml作為陰性標(biāo)準(zhǔn)。血清HBeAg的陰轉(zhuǎn)出現(xiàn)在治療12周后,治療24周3例患者出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn),無(wú)HBeAg血清轉(zhuǎn)換;治療48周17例患者9例出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn),3例患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。

2.2 生化學(xué)應(yīng)答

17例患者治療12、24、48周ALT及AST復(fù)常率分別為:41.18%、29.41%;52.94%、41.18%;88.23%、76.47%?？偰懠t素明顯下降,血清白蛋白逐漸上升。

2.3 Child-Pugh評(píng)分變化情況

治療24周后Child-Pugh積分明顯下降,64.71%(11/17)患者由C級(jí)降為B級(jí),其余的患者雖然仍是C級(jí),但積分均下降≥2;治療48周,94.12%(16/17)患者積分降級(jí),其中1例為A級(jí)。

2.4 不良事件

觀察組出現(xiàn)惡心2例、頭痛頭暈1例、皮疹1例、血肌酸激酶(CK)升高5例,均較輕微,未影響治療,在隨后的治療中,癥狀消失,CK逐漸下降并恢復(fù)正常。未發(fā)現(xiàn)肌肉關(guān)節(jié)疼痛。有2例出現(xiàn)一過(guò)性的血清肌酐輕度升高,2周后血清肌酐恢復(fù)正常,其余患者無(wú)明顯不良反應(yīng)。

2.5 綜合評(píng)估

顯效率52.94%(9/17),有效率100%(17/17)。

3 討論

拉米夫定廣泛用于慢性乙型肝炎抗病毒治療,在治療慢性乙型肝炎引起的失代償期肝硬化中也取得滿意療效[4],但治療過(guò)程可出現(xiàn)YMDD變異,且與用藥時(shí)間呈正相關(guān)。有報(bào)道238例患者在應(yīng)用阿德福韋酯治療在96周時(shí)其發(fā)生率僅為0.8%[5]。本研究觀察了17例慢性乙型病毒性肝炎失代償性肝硬化患者,在接受拉米夫定治療過(guò)程中取得明顯療效后,因乙肝病毒產(chǎn)生YMDD變異,出現(xiàn)HBVDNA復(fù)陽(yáng),肝炎活動(dòng)肝功能失代償,經(jīng)評(píng)估17例均為CPSC級(jí)。對(duì)此我們采用替比夫定(600mg/d)和阿德福韋(10mg)聯(lián)合治療作為治療措施,17例治療24周結(jié)果顯示HBVDNA的拷貝數(shù)降至≤105copei/ml、≤103 copei/ml的比例分別為100%,47.06%;ALT復(fù)常率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高,黃疽消退明顯,白蛋白逐漸升高,腹水消除達(dá)88.24%(15/17),Child-Pugh積分下降、分級(jí)降低,療效尚滿意,為因YMDD變異后“肝功能惡化”提供了較為可靠的治療手段。目前已上市的核苷類藥物中,替比夫定在病毒學(xué)、生化學(xué)、組織學(xué)改善等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)[6]。在采用替比夫定和阿德福韋聯(lián)合治療過(guò)程中,我們觀察到大多數(shù)患者(12/17,70.58%)在治療4周后HBVDNA就明顯下降,顯然起效相對(duì)較快,與Peter等在阿德福韋臨床驗(yàn)證中觀察到HBVDNA的基線在用藥的16周才明顯下降的報(bào)道相比,提示換用替比夫定可使HBVDNA快速下降縮短病程。

本次研究入選的17例患者,均圓滿的完成了治療觀察,治療過(guò)程中替比夫定和阿德福韋酯聯(lián)合應(yīng)用顯示出良好的耐受性,未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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