各型眼皮膚白化病遺傳基因的相關研究

張忠壽

三峽大學醫(yī)學院，湖北宜昌 443002

白化病的臨床表現(xiàn)主要是全身各部位色素缺乏，是一種單基因隱性遺傳性疾病。國外報道發(fā)病率為1/20 000～1/10 000。根據(jù)有無其他系統(tǒng)異常及色素缺乏部位，可以將白化病分為3 種，即眼白化病、眼皮膚白化病及白化病相關綜合征。白化病的發(fā)生與12 種基因的突變有關，分別是P 基因、MATP 基因、酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相關蛋白-1 基因、HPS4 基因、HPS5 基因、HPS3 基因、HPS6 基因、CHS1 基因、OA1 基因、ADTB3A 基因、HPS1 基因[1-2]。在所有的白化病中，約90%為眼皮膚白化病，因而，有必要對其進行相關的深入研究與探討。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 眼的異常表現(xiàn)

眼的異常表現(xiàn)是眼皮膚白化病最重要的臨床表現(xiàn)之一。由于黑色素的缺乏，在眼的生長發(fā)育過程中，會引起眼的一系列異常改變，如明顯畏光、視網(wǎng)膜顏色淺淡、虹膜半透明、立體視覺差、高度屈光不正、視力低下等臨床表現(xiàn)[3]。黃斑中央凹的發(fā)育不良和視神經(jīng)通路的異常改變是白化病最重要的異常改變，即在視交叉處視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞軸突發(fā)生了異常的交叉。視覺通路的異常與黃斑發(fā)育不良將引起斜視、眼球震顫和視力低下等。眼球震顫表現(xiàn)為眼睛不自主隨意運動，一般發(fā)生在出生后的數(shù)個月內，隨著年齡的不斷增長可逐漸減輕。白化病患者通常依靠頭部的傾斜或轉動減輕震顫帶來的視覺不穩(wěn)。斜視的產(chǎn)生與視神經(jīng)的發(fā)育有關。

1.2 皮膚與毛發(fā)的異常

眼皮膚白化病患者毛發(fā)和皮膚缺乏色素，皮膚呈乳白色或粉紅色，干燥，易發(fā)生各種日旋光性損害；毛發(fā)呈銀白或淡黃色，纖細。

2 眼皮膚白化病危害

2.1 視力問題

眼皮膚白化病會因為視網(wǎng)膜發(fā)展受到影響而給視力造成明顯影響。多數(shù)患者視力嚴重低下，大部分患者接近或達到法定“盲”的范圍（20/200～20/400），可有近視、遠視、散光、眼球震顫等表現(xiàn)，且難以由佩戴眼鏡等進行有效矯正，嚴重者可能失明。這使得他們的學習和生活非常不方便，也不適宜從事對視力有要求的職業(yè)。

2.2 皮膚問題

由于缺乏黑色素的保護，患者皮膚對于光線高度敏感，日曬后易發(fā)生曬斑和各類光感性皮炎而皮膚曬后不變黑也常發(fā)生光照性唇炎、微血管擴張，有的發(fā)生辰光性角化，并可發(fā)生基底細胞癌或鱗狀細胞癌，所以，白化病患者不可在強光照射下進行室外作業(yè)及體育鍛煉。

2.3 心理問題

白化病患者由于外表的不同，周圍人經(jīng)常會遭周圍人的嘲笑和排斥，從而使其處于孤立、封閉的環(huán)境，長期以往會產(chǎn)生自卑感，影響其生活、學習。在婚姻、工作問題上也會遇到困難和歧視，難以獲得滿意的生活。

3 眼皮膚白化病類型

3.1 眼皮膚白化病1 型

眼皮膚白化病1 型是眼皮膚白化病中較為常見的一種類型，是由于酪氨酸酶基因突變導致的[4]?；颊呙l(fā)呈淺黃色或白色，因缺少黑色素，皮膚呈白色且對日光中的紫外線格外敏感，易被灼傷，比正常人更容易患皮膚癌。眼黑色素的缺乏將導致視力的嚴重低下，同時伴有畏光、斜視、屈光不正、眼球震顫、視神經(jīng)通路異常、視網(wǎng)膜中央小凹發(fā)育不良等表現(xiàn)，給患者的生活、學習、工作、婚育帶來了極大難度。酪氨酸酶第 86、111、161、230、337 及 371 天冬氨酸殘基上都是其糖基化位點。根據(jù)酪氨酸酶活性是否完全喪失可以分為眼皮膚白化病1A 型和1B 型，其中1A 型是最嚴重的眼皮膚白化病。目前，相關文獻報道的酪氨酸酶基因突變方式已達到一百余種。

3.2 眼皮膚白化病2 型

眼皮膚白化病2 型的產(chǎn)生原因是由于P 基因發(fā)生突變[5]。眼皮膚白化病1 型與2 型有部分交叉表型，所以還需要依靠基因檢測對兩者進行區(qū)分。P 基因包含有25 個外顯子與23 個內含子。外顯子的總長度可為250～600 kb，第1 外顯子編碼P 基因mRNA 的5 端為非翻譯序列，第2 外顯子是翻譯的起始位點，第19 外顯子僅僅存在于少數(shù)人成熟的mRNA 中，這是因為第19 外顯子往往會被選擇性地剪除掉。P 基因編碼是跨膜蛋白-P 蛋白，這種蛋白長約110 kD，是由838 個氨基酸殘基構成，位于黑色素小體膜上，包括了4 個磷酸化位點、6 個糖基化位點及12 個跨膜區(qū)。

3.3 眼皮膚白化病3 型

眼皮膚白化病3 型的臨床癥狀表現(xiàn)為毛發(fā)從淡赤黃色到微紅色，眼睛從淡褐色到棕色，皮膚為磚紅色，視力障礙不是很嚴重。與其他類型的眼皮膚白化病患者相比，眼皮膚白化病3 型患者發(fā)生日光角化癥、日光損害的風險要小。眼皮膚白化病3 型是由于編碼酪氨酸酶相關蛋白酶1 的基因突變導致的。而人類的編碼酪氨酸酶相關蛋白酶1 基因定位與9q23，基因的長度為15～18 kb，包括7 個內含子與8 個外顯子。成熟的編碼酪氨酸酶相關蛋白酶1 是一種跨膜糖蛋白，它是由537 個氨基酸殘基組成，分子量為75 kD，酪氨酸酶與編碼酪氨酸酶相關蛋白酶40%～52%的氨基酸殘基同源，推測編碼酪氨酸酶相關蛋白酶在黑色素的合成中有酶催化作用[6]。由于酪氨酸酶在編碼酪氨酸酶相關蛋白酶存在時更穩(wěn)定，所以編碼酪氨酸酶相關蛋白酶可以通過穩(wěn)定酪氨酸酶而影響黑色素的合成。

3.4 眼皮膚白化病4 型

眼皮膚白化病4 型是一種新發(fā)現(xiàn)的眼皮膚白化病，這種疾病是由膜相關轉運蛋白基因突變導致。膜相關轉運蛋白基因定位在5p13，有7 個外顯子和6 個內含子，編碼530 個氨基酸殘基組成的蛋白，通過分析膜相關轉運蛋白的結構，推測其可能存在轉運功能。眼皮膚白化病4 型患者的臨床表型差別較大，MATP 基因突變是其根本致病原因。

目前我國對眼皮膚白化病的研究已取得了一定的進展，但與白化病發(fā)病率有關的流行病學數(shù)據(jù)較少，對這些數(shù)據(jù)的分析顯示為我國白化病研究相關問題提供了一定依據(jù)，但還缺乏全國范圍內白化病的流行病學研究。所以開展全國范圍內的白化病流行病學調查，對研究白化病的發(fā)病情況及研究水平有重要的現(xiàn)實意義。

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