帕金森病的研究進(jìn)展

孫小單 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)92期七年制10班，遼寧省沈陽(yáng)市 110001

王利東 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)93期七年制2班，遼寧省沈陽(yáng)市 110001

聶玲玲 遼寧醫(yī)學(xué)院畜牧獸醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心，遼寧省錦州市 121001

帕金森病的研究進(jìn)展

孫小單 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)92期七年制10班，遼寧省沈陽(yáng)市 110001

王利東 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)93期七年制2班，遼寧省沈陽(yáng)市 110001

聶玲玲 遼寧醫(yī)學(xué)院畜牧獸醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)中心，遼寧省錦州市 121001

帕金森病（Parkinson’s disease ,PD）又名震顫麻痹，是一種常見于中老年的神經(jīng)變性疾病，其具體的病因、發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前也暫無法根治。本文就帕金森病的致病因素及藥物治療、手術(shù)治療、基因治療、細(xì)胞移植治療等治療方法進(jìn)行綜述。

帕金森?。恢虏∫蛩?；治療

帕金森病（Park inson’s disease ,PD），在我國(guó)在>50歲人群中發(fā)病率約1%，65歲人群患病率為1000/10萬[1]。在>65歲老年人群中，患病率僅次于腦血管疾病和老年性癡呆，因其較高的患病率和致殘率，成為危害老年健康的主要疾病之一[2]。

一、致病因素

1、遺傳因素

PD的發(fā)病與遺傳密切相關(guān)。到目前，已有6個(gè)與家族性帕金森病相關(guān)的致病基因被克隆。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，家族性第4號(hào)染色體長(zhǎng)臂4q21-23的α-突觸核蛋白的基因突變，呈常染色體顯性遺傳，其表達(dá)產(chǎn)物是路易小體的主要成分。目前認(rèn)為約10%的患者有家族史，絕大多數(shù)患者為散發(fā)性。

2、環(huán)境因素

20 世紀(jì)80 年代美國(guó)加州的吸毒者在吸食毒品后出現(xiàn)了類似帕金森病的臨床表現(xiàn)，對(duì)吸食的毒品進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其含有1-甲基-4-苯基-1,2,3,6- 四氫吡啶（MPTP）。 隨后應(yīng)用MPTP 在靈長(zhǎng)類動(dòng)物等實(shí)驗(yàn)中也誘導(dǎo)出帕金森樣癥狀[3]。由此提示，環(huán)境中與該神經(jīng)毒結(jié)構(gòu)類似的化學(xué)物質(zhì)可能是帕金森病的病因之一。

3、神經(jīng)系統(tǒng)老化

帕金森病主要發(fā)生于中老年人，40歲以前發(fā)病少見，提示衰老與發(fā)病有關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目逐漸減少，紋狀體的多巴胺受體逐漸減少，但只有當(dāng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少50%以上，紋狀體多巴胺遞質(zhì)含量減少8 0%以上，臨床上才會(huì)出現(xiàn)帕金森病的癥狀。正常神經(jīng)系統(tǒng)的老化并不會(huì)達(dá)到這一水平，故年齡只是帕金森病發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

目前認(rèn)為，帕金森病并非單一因素所致，而是多因素交互作用。除基因突變外，環(huán)境因素和年齡增長(zhǎng)的共同作用下等導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性、丟失，以致發(fā)病。

二、治療進(jìn)展

1、藥物治療

在多種治療手段中，藥物治療仍為治療帕金森病的首要方案。

1.1 多巴胺替代治療

以左旋多巴（L-dopa）作為多巴胺前體來補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺仍為當(dāng)今最基本也是最有效的治療方法。左旋多巴乙酯(1evodopa ethy l ester，LDEE)屬左旋多巴前體，LDEE口服后可以在十二指腸被迅速水解為左旋多巴，以左旋多巴的形式被快速吸收，它避免了左旋多巴在PD患者中吸收不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。因此，LDEE在改善運(yùn)動(dòng)功能方面優(yōu)于左旋多巴，通過降低藥物劑量延遲藥量引起的“開-關(guān)”[4]。

1.2 多巴胺受體激動(dòng)劑

已知多巴胺受體存在5種亞型：D1——D5，每種受體都含有7次跨膜區(qū)和G蛋白耦聯(lián)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶活性區(qū)。多巴胺受體激動(dòng)劑分為麥角類和非麥角類，其中麥角類由于會(huì)導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，現(xiàn)已不主張使用。而非麥角類，如阿撲嗎啡、普拉克索等藥物無上述不良反應(yīng)，可以安全使用。

1.3 單胺氧化酶B抑制劑

可阻止多巴胺降解，增加腦內(nèi)多巴胺含量，包括司來吉蘭和雷沙吉蘭。司來吉蘭可單用或與左旋多巴合用治療早期或中晚期帕金森病患者。雷沙吉蘭屬單胺氧化酶B 不可逆選擇性抑制劑，一系列體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，該藥對(duì)單胺氧化酶B 抑制的體外活性與司來吉蘭相似，但體內(nèi)活性比其高3 倍，雷沙吉蘭療效明顯優(yōu)于司來吉蘭，在早期使用可延緩疾病的進(jìn)展[5]。

1.4 腺苷A 2A 受體拮抗劑

腦組織中有腺苷A 1、A 2、A 3 三種受體，其中腺苷A 2 受體亞型之一的腺苷A 2A 受體參與調(diào)控乙酰膽堿和γ-氨基丁酸在紋狀體的釋放，腺苷A 2A 受體拮抗劑可減弱與多巴胺能去神經(jīng)支配有關(guān)的離子型谷氨酸受體的磷酸化，從而改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)異常。紋狀體多巴胺能和谷氨酸能受體之間信號(hào)傳遞可受腺苷A 2A受體介導(dǎo)的機(jī)制影響，因此腺苷A 2A 受體拮抗劑可成為既緩解帕金森病癥狀又減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的新方法[6]。

1.5 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COM T）抑制劑

通過抑制左旋多巴在外周的代謝，使血漿左旋多巴濃度保持穩(wěn)定，并能增加其進(jìn)腦量。包括恩他卡朋和托卡朋。與左旋多巴合用可以增加其療效，減少癥狀波動(dòng)。

2、手術(shù)治療

手術(shù)治療適用于藥物治療無效、不能耐受或者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的患者，術(shù)后仍需繼續(xù)服藥，但可減少劑量。目前的治療方法有蒼白球毀損術(shù)和丘腦毀損術(shù)等。DBS是通過精確定位，在腦內(nèi)特定的靶點(diǎn)植入刺激電極進(jìn)行高頻電刺激來改變相應(yīng)核團(tuán)興奮性來改善帕金森病癥狀。但術(shù)后仍然要堅(jiān)持藥物治療，電極刺激的參數(shù)要定時(shí)調(diào)整，二者結(jié)合才能取得較好的療效[7]。

3、基因治療

目前帕金森病基因治療主要通過三條途徑：一是轉(zhuǎn)染多巴胺合成途徑的相關(guān)基因，如酪氨酸羥化酶基因等；二是轉(zhuǎn)染合成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的基因，如神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因等；三是轉(zhuǎn)染基因表達(dá)的調(diào)節(jié)基因，如Park in 基因[8]。但是，基因治療在目前仍是尚不成熟的治療手段，有許多問題亟待解決，比如基因治療持續(xù)表達(dá)的時(shí)間不長(zhǎng)、療效還不穩(wěn)定等，故真正應(yīng)用于人體尚需相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。

4、細(xì)胞移植

1982 年Back lund等[9]采用自體腎上腺髓質(zhì)移植治療獲得成功，標(biāo)志著臨床移植治療帕金森病的開始。細(xì)胞移植被認(rèn)為是最具希望和潛力能完全治療帕金森病的一種新療法。其細(xì)胞來源主要有腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞、胎兒中腦腹側(cè)組織細(xì)胞和異種移植等，此外，交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞[10]、頸動(dòng)脈體細(xì)胞[11]這2種細(xì)胞也可以儲(chǔ)存和釋放多巴胺，因此上述2種細(xì)胞可以作為自體細(xì)胞移植的來源。但是，該方法未能針對(duì)病因，應(yīng)用價(jià)值也是有限的。

5、康復(fù)治療

康復(fù)治療對(duì)于改善生活質(zhì)量十分重要?？祻?fù)包括語(yǔ)音語(yǔ)調(diào)訓(xùn)練，面肌鍛煉等。有研究顯示跑臺(tái)訓(xùn)練有助于提高下肢活動(dòng)能力，從而提高PD患者的日常生活狀態(tài)。

[1]賈建平.神經(jīng)病學(xué).第6版.北京：人民衛(wèi)生出版社.2 0 0 8

[2]黃桂平.帕金森病的臨床研究及展望.醫(yī)學(xué)綜述[J].2008,14(13):2023-2026

[3]柏秀娟,尚延昌,王煒,王振福.帕金森病的研究進(jìn)展.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展[J].2010，1（10）：178-181

[4]梁天佳.帕金森病的治療研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述[J].2010,16(9):1365-1368

[5]Clarke CE. Are delayed-start design trials to show neuroprotection in Parkinson's disease fundamentally f lawed [J] Mov Disord,2008,23:784-789

[6]Pierri MVaudano E,Sager T,et al.KW26002 protects from MPTP induced dopaminergic toxicity in the mouse[J].Neuropharmacology,2005,48(4):517-524

[7]張凱，張建國(guó)，葛明等.丘腦底核電刺激治療蒼白前毀損術(shù)后的PD[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志.200 6,32（6）：5 07-510

[8]王磊，郭紀(jì)鋒.帕金森病基因治療新進(jìn)展[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志.2008,35（2）：153-157

[9]Lewis TB，Standaert DG，Commentary：Design of clinical trials of gene therapy in Parkinson disease． Exp Neuro1．2008，209(1)：41— 47

[10]Backlund EO, Granberg PO, Hamberger B,et al. Transplantation of adrenal medullary tissue to striatum in Parkinsonisom. First clinical trials. J Neurosurg 1985,62(2):169-173

[11]Nakao N，Kakishita K,Uematsu Y,et al.Enhancement of the response to lenodopa therapy after intrastriatal trans plantation of autologous sympathetic in patients with Parkinson disease.J Neurosurg 2001,95(2):275-284

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.10.151