血腦屏障中P-糖蛋白的調(diào)節(jié)機(jī)制

王玉璘，王少峽，郭 虹，胡利民

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津市現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，天津 300193)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是危害人類身體健康疾病的主要類型之一。但臨床前大量候選藥物很難在臨床應(yīng)用中顯示出其應(yīng)有的療效，其中血腦屏障對(duì)藥物的屏蔽作用是主要原因之一。緊密連接和位于血腦屏障中的多種外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)藥物從血液入腦起了重要限制作用。由于很多脂溶性藥物是P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的底物，因此P-gp的作用不容忽視。了解在生理病理狀態(tài)下P-gp的調(diào)節(jié)機(jī)制和特點(diǎn)對(duì)新藥研發(fā)以及提高臨床用藥安全性和有效性具有重要指導(dǎo)意義。本文對(duì)P-gp基本結(jié)構(gòu)、分布、功能和在生理、病理及藥物干預(yù)下血腦屏障中P-gp調(diào)節(jié)機(jī)制的研究予以綜述。

1 P-gp的基本結(jié)構(gòu)

P-gp屬ABC(ATP binding cassette)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族。人類P-gp的分子量為170 ku，由1 280個(gè)氨基酸組成。它有兩個(gè)串聯(lián)重復(fù)序列TMD1和TMD2，每個(gè)序列由610個(gè)氨基酸構(gòu)成，他們的連接區(qū)是一條由60個(gè)氨基酸組成的多肽。在串聯(lián)重復(fù)序列中，他們各自都存在包含有6個(gè)跨膜α-螺旋序列的疏水區(qū)和1個(gè)在細(xì)胞胞質(zhì)側(cè)的親水性核苷酸結(jié)合區(qū)。兩個(gè)重復(fù)序列各自的6個(gè)跨膜環(huán)與藥物結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，核苷酸結(jié)合區(qū)與ATP結(jié)合/水解相關(guān)。兩個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)都能結(jié)合ATP，但不能同時(shí)參與ATP的水解［1-2］。

2 P-gp的組織分布

P-gp及其亞型存在于大量物種中。通過(guò)對(duì)人體組織冰凍切片免疫組化染色，可以確定P-gp在生理狀態(tài)下分布的情況。例如在下消化道黏膜表面、腎臟刷狀緣、肝臟膽小管表面、心臟、肺、胰腺、睪丸、胎盤、腎上腺皮質(zhì)、部分免疫細(xì)胞、某些造血干細(xì)胞、血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞、脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有P-gp的分布［2-3］。應(yīng)注意在某些病理?xiàng)l件下，P-gp在星形膠質(zhì)細(xì)胞中也存在表達(dá)［4］。P-gp廣泛存在于人體當(dāng)中，因此當(dāng)使用P-gp抑制劑時(shí)也可能抑制身體這些部位的P-gp以及與P-gp底物有重疊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶，從而造成血藥濃度升高，膽汁清除率與腎臟清除率降低，增加全身毒性。因而P-gp抑制劑的開發(fā)必須在各試驗(yàn)階段仔細(xì)評(píng)價(jià)全部藥物代謝動(dòng)力學(xué)的結(jié)果。

3 P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)功能

P-gp底物種類極多，分子量從210 u(茚地那韋)到約1 900 u(短桿菌肽D)［5］的脂溶性藥物、有機(jī)兩親性分子都是它的底物。在血腦屏障中，P-gp的底物大部分為藥物、毒素等異生物質(zhì)，但P-gp也轉(zhuǎn)運(yùn)一些內(nèi)源性底物，比如β-淀粉樣蛋白、神經(jīng)節(jié)苷脂GM1［6-7］等。P-gp在血腦屏障中的作用已被廣泛接受。Schinkel等通過(guò)基因敲除，有力地證明了P-gp在血腦屏障中的作用。他們通過(guò)對(duì)mdr1a(-/-)、mdr1b(-/-)和mdr1a/1b(-/-)基因敲除的小鼠進(jìn)行的研究［8-9］和 Yousif等［10］的定量 RT-PCR 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在大鼠和小鼠中，mdr1a存在于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中并起主要的外排轉(zhuǎn)運(yùn)作用，而沒(méi)有發(fā)現(xiàn)mdr1b存在。

盡管P-gp的基因、蛋白序列、分布、功能、底物特異性方面在不同種屬，甚至不同部位之間或多或少有所不同［11］，但其主要特性包括調(diào)節(jié)機(jī)制仍有很多相似之處，這也為研究血腦屏障提供了一定的參考。

4 誘導(dǎo)P-gp的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能的信號(hào)通路

4.1配體激活型核受體孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)是一種配體激活型核受體，它可被廣泛的內(nèi)源性和外源性物質(zhì)激活。PXR是一個(gè)在細(xì)胞核分子水平上調(diào)節(jié)異生物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的“調(diào)節(jié)長(zhǎng)官”，可以調(diào)節(jié)很多外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白［12］。PXR廣泛分布于肝臟、腎臟和腸的部分區(qū)域中，但由于腦微血管占腦體積分?jǐn)?shù)不到1%，因此在早先的實(shí)驗(yàn)中，PXR并沒(méi)有在大腦勻漿中被檢測(cè)到［12-13］。Bauer等首先檢測(cè)到PXR在腦中表達(dá)并通過(guò)核受體調(diào)節(jié)血腦屏障中外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，其中包括P-gp。他們?cè)隗w內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)給予大鼠PXR配體如地塞米松和pregnenolone-16α-carbonitrile(PCN)，或給予表達(dá)人類PXR(hPXR)的轉(zhuǎn)基因小鼠hPXR配體如利福平，都可以上調(diào)P-gp在腦內(nèi)的表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)熒光標(biāo)記的環(huán)孢菌素A的轉(zhuǎn)運(yùn)功能［14-15］。PXR的DNA結(jié)合域是一個(gè)高度保守的序列，但配體結(jié)合域反之，因此在不同種屬之間同一配體對(duì)其親和力有明顯差異，例如PCN是典型的嚙齒類動(dòng)物PXR的配體，而不是人hPXR的;利福平是hPXR的高親和性配體，而不是嚙齒類動(dòng)物PXR的。然而，Akanuma等［16］卻未能檢測(cè)出PXR在大鼠腦微血管的mRNA表達(dá)，推測(cè)可能是由于PXR在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的種屬差異造成的，或者是PXR在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)與年齡有關(guān)。

此外，與PXR相似，雄甾烷受體(constitutive androstane receptor，CAR)、芳(香)烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)、糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor ，GR)［17-18］也很可能參與血腦屏障中P-gp的上調(diào)。但PXR、CAR在人腦微血管和皮層的表達(dá)和所起作用的程度還存在爭(zhēng)議，因?yàn)镈auchy等［19］在癲癇和神經(jīng)膠質(zhì)瘤成年患者的皮質(zhì)樣本和微血管中沒(méi)有檢測(cè)到PXR，而CAR的含量也微乎其微。令人鼓舞的是AhR的含量在人腦微血管和皮質(zhì)中較多，且在腦微血管的含量是皮質(zhì)的2.7倍。當(dāng)然也有可能是癲癇和神經(jīng)膠質(zhì)瘤影響了配體激活型受體的mRNA在人腦內(nèi)的含量。

4.2炎癥與氧化應(yīng)激NF-κB是參與基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)分子，調(diào)控多種基因的表達(dá)，廣泛分布于人體各組織細(xì)胞中，參與調(diào)控機(jī)體多種生命活動(dòng)如:多藥耐藥性、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移等。它可被多種應(yīng)激偶聯(lián)的信號(hào)所激活(如細(xì)胞因子、缺氧、活性氧、熱激、重金屬)，在細(xì)胞保護(hù)方面起到了重要作用，但同時(shí)又介導(dǎo)著細(xì)胞調(diào)節(jié)通路。對(duì)于血腦屏障，它可對(duì)抗由于缺血/再灌注損傷、中風(fēng)及腦外傷造成的損害［20］。Pan 等［21］通過(guò)對(duì) NF-κB 基因敲除的小鼠P-gp mRNA和蛋白表達(dá)水平的分析發(fā)現(xiàn)，NF-κB雖然不能改變自然狀態(tài)下小鼠腦微血管mdr1a的水平，但可介導(dǎo)LPS誘導(dǎo)的mdr1a mRNA的增加，參與維持P-gp的外排轉(zhuǎn)運(yùn)的功能。Bauer等還發(fā)現(xiàn)給予內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)或腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的微血管段在2～3 h內(nèi)時(shí)明顯抑制P-gp的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能，但隨時(shí)間推移P-gp的表達(dá)及其轉(zhuǎn)運(yùn)功能迅速激活，到6 h時(shí)蛋白表達(dá)量和轉(zhuǎn)運(yùn)功能是對(duì)照組的兩倍。研究發(fā)現(xiàn)，在ET-1或TNF-α長(zhǎng)時(shí)間作用下，明顯誘導(dǎo)P-gp的表達(dá)。增強(qiáng)其轉(zhuǎn)運(yùn)功能的機(jī)制可能是通過(guò)激活NF-κB，從而誘導(dǎo)P-gp表達(dá)。而2～3 h內(nèi)的短時(shí)程刺激，雖然與長(zhǎng)時(shí)程刺激中間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程十分類似，但區(qū)別其一是長(zhǎng)時(shí)程刺激不僅有ETB也有ETA受體參與，而短時(shí)程刺激并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ETA受體參與;其二是長(zhǎng)時(shí)程刺激最終激活了NF-κB通路，而短時(shí)程并沒(méi)有體現(xiàn)出NF-κB的作用［20，22］。實(shí)驗(yàn)表明對(duì)于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)NF-κB通路可以介導(dǎo)由氧化應(yīng)激［14］、HIV-TAT蛋白［4］、炎癥［20］等引起的P-gp表達(dá)的上調(diào)。但是 Nwaozuzu等［23］發(fā)現(xiàn)在H2O2誘導(dǎo)的P-gp表達(dá)中NF-κB似乎起著消極作用，這可能由于H2O2直接抑制了的IκB上游激酶或者加強(qiáng)了另一個(gè)位點(diǎn)的磷酸化從而抑制絲氨酸磷酸化，既而抑制了NF-κB通路，并且有文獻(xiàn)報(bào)道隨著H2O2的濃度、作用時(shí)間、細(xì)胞種類、模型等的不同其對(duì)NF-κB的作用也不同［24］，同時(shí)可能通過(guò)其他機(jī)制如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶(ERK1/2)、應(yīng)激激活蛋白激酶(SAPK)、轉(zhuǎn)錄因子如PXR、c-Jun或未經(jīng)發(fā)現(xiàn)的某些機(jī)制誘導(dǎo)了P-gp的表達(dá)。

柴油機(jī)排氣微粒(diesel exhaust particles，DEPs)通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和促炎癥信號(hào)通路上調(diào)P-gp的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能。值得注意的是，該過(guò)程中細(xì)胞內(nèi)TNF-α含量增加并激活了TNF-R1，但其下游并沒(méi)有通過(guò)PKC、NF-κB通路，而是激活的TNF-R1，通過(guò)激活JNK激酶、c-jun，進(jìn)而影響AP-1，而使P-gp的表達(dá)增加。雖然DEPs激活了一氧化氮合酶，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)NO在通路中起到作用［25］。

缺乏谷胱甘肽(GSH)可以使血腦屏障處于一個(gè)慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)，缺乏GSH同樣可以誘導(dǎo)P-gp上調(diào)［26］。然而 Wartenberg 等［27］卻發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中缺乏GSH可以下調(diào)P-gp的表達(dá)。這可能與GSH缺乏的程度，和不同細(xì)胞有關(guān)。

作者認(rèn)為氧化應(yīng)激是一個(gè)復(fù)雜的進(jìn)程，不僅對(duì)P-gp的調(diào)控顯出復(fù)雜并有爭(zhēng)議的結(jié)果，在對(duì)NF-κB的作用上也存在相似的爭(zhēng)議性結(jié)果。氧化應(yīng)激過(guò)程包括了活性氧、促炎細(xì)胞因子、炎癥趨化因子、激酶、轉(zhuǎn)錄因子等多種因素的參與，他們?cè)诓煌?xì)胞、不同模型、不同濃度、不同作用時(shí)間、不同發(fā)展進(jìn)程等都會(huì)有不同的差異，因而在不同的氧化應(yīng)激類實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)了不同的結(jié)果，還有待將來(lái)實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步解釋完善。

4.3癲癇癲癇通過(guò)增加大腦胞外谷氨酸鹽含量，通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA receptor)和環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)而增加P-gp的表達(dá)和活性［28］。雖然很多抗癲癇藥可有效控制癲癇發(fā)作，但仍有一部分病人對(duì)抗癲癇藥不敏感?？拱d癇藥的作用機(jī)制不盡相同，但它們藥代動(dòng)力學(xué)的機(jī)制卻有著共同之處。對(duì)于難治性癲癇，其機(jī)制之一與外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)，如P-gp在血腦屏障的過(guò)表達(dá)［29］。并且有研究發(fā)現(xiàn)癲癇可以誘導(dǎo)血腦屏障中P-gp的表達(dá)，通過(guò)給予P-gp抑制劑如:維拉帕米，減少了難治性癲癇的發(fā)作次數(shù)［30］。

4.4HIVHIV-1 tat蛋白體外可以誘導(dǎo)P-gp的表達(dá)，通過(guò)完整的脂筏和Rho信號(hào)通路上調(diào)P-gp基因水平的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能［4］。Langford等［31］卻發(fā)現(xiàn)HIV血清陽(yáng)性合并腦炎的病人，其腦微血管上表達(dá)的P-gp低于HIV血清陽(yáng)性無(wú)腦炎的病人，但在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞卻有明顯增加。

5 抑制P-gp的表達(dá)與轉(zhuǎn)運(yùn)功能的信號(hào)通路

5.1炎癥與氧化應(yīng)激前面已述及當(dāng) Bauer等［20］，Hartz等［32］用 ET-1、TNF-α、脂多糖(lipopolysacchride，LPS)進(jìn)行短時(shí)程刺激后P-gp的表達(dá)以及轉(zhuǎn)運(yùn)功能明顯下降，3種刺激因子最終共同作用于依次為ETB受體、NOS、PKC通路，抑制P-gp的功能和表達(dá)，此外LPS也可不通過(guò)ETB受體通路直接誘導(dǎo)NOS生成，且不受PKC抑制劑抑制，而使P-gp的功能和表達(dá)降低。最近研究表明PKC的β1亞基對(duì)LPS誘導(dǎo)的大鼠腦微血管P-gp功能和表達(dá)的降低具有重要作用，將來(lái)或許可以作為降低P-gp表達(dá)和功能的靶點(diǎn)［22］。

Goralski等［33］的在體實(shí)驗(yàn)也得到了與 Bauer、Hartz等相似的結(jié)果。對(duì)于單純的炎癥因子刺激其對(duì)腦內(nèi)P-gp的調(diào)節(jié)是先降低后升高的趨勢(shì)。雖然在他們實(shí)驗(yàn)中，長(zhǎng)時(shí)程P-gp表達(dá)相對(duì)對(duì)照組的增加量沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但分析其圖表數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)增加的趨勢(shì)一致。

而氧化應(yīng)激(如中風(fēng))對(duì)P-gp調(diào)節(jié)作用的報(bào)道并不一致。因?yàn)槠涫且粋€(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括缺血/再灌注、炎癥、凋亡等進(jìn)程。缺血/再灌注可簡(jiǎn)單的理解為氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激的模型可以是過(guò)氧化氫刺激，缺氧/復(fù)養(yǎng)損傷等。模型的活性氧損傷強(qiáng)度又可以隨著過(guò)氧化氫濃度、缺氧/復(fù)氧的時(shí)間而改變，因此弄清氧化應(yīng)激對(duì)P-gp的確切機(jī)制是一個(gè)十分復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)過(guò)程，我們必須弄清氧化應(yīng)激相關(guān)實(shí)驗(yàn)在不同實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、?qiáng)度、時(shí)程、發(fā)生部位的條件下對(duì)P-gp的不同影響。加之在中風(fēng)后期還伴隨有炎癥、細(xì)胞凋亡等，使中風(fēng)對(duì)P-gp的表達(dá)的調(diào)節(jié)作用更加復(fù)雜。

5.2血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)VEGF通過(guò)flk-1受體和Src激酶信號(hào)通路也可快速且可逆地抑制P-gp的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能。機(jī)制可能是與VEGF使P-gp從毛細(xì)血管腔面的細(xì)胞膜移除有關(guān)，而這可能是Src激酶對(duì)小窩蛋白-1磷酸化造成細(xì)胞內(nèi)化或者使P-gp的構(gòu)象發(fā)生變化所致，尚需今后實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討。需要注意的是，PKC β1亞基途徑造成的P-gp表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低的機(jī)制并不是通過(guò)P-gp從膜移除所致［34］。

5.3阿爾采末病(Alzheimer’s disease，AD)AD是一種常見的以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶損害為主要臨床特征的神經(jīng)退行性疾病，以過(guò)度磷酸化的tau蛋白造成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)、神經(jīng)炎性斑塊(neuritic plaque，NP)、β 淀粉樣肽(β-amyloid peptide，Aβ)沉積形成老年斑、神經(jīng)元大量缺失為主要病理特征。近年研究發(fā)現(xiàn)，Aβ的分泌過(guò)程是產(chǎn)生AD的觸發(fā)因素，而tau蛋白是導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的重要繼發(fā)因素。Kuhnke等［6］發(fā)現(xiàn)P-gp可以介導(dǎo)β淀粉樣肽的外流，并且研究發(fā)現(xiàn)在老齡人群中Aβ與 P-gp的含量成負(fù)相關(guān)［35］。但是 Yamada等［36］并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)維拉帕米這一P-gp抑制劑在細(xì)胞對(duì)125I-Aβ(1-40)的攝取上有明顯作用［36］。推測(cè)這可能與各自所用細(xì)胞下P-gp的表達(dá)量不同有關(guān)。盡管P-gp對(duì)Aβ的作用的大小尚存在爭(zhēng)論，但P-gp確實(shí)對(duì)Aβ進(jìn)入血腦屏障起著一定的作用，這也將是未來(lái)治療AD的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

5.4帕金森病臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，血腦屏障中P-gp的功能在帕金森病早期時(shí)并沒(méi)有明顯下降，但在疾病進(jìn)程后期發(fā)現(xiàn)其功能有明顯降低［37］。但是隨后大樣本量的PET研究并沒(méi)有重復(fù)出先前的結(jié)果，推測(cè)P-gp的損傷在帕金森病進(jìn)程中可能并不起主要作用［38］。

6 P-gp抑制劑

P-gp抑制劑發(fā)展歷經(jīng)了3代。應(yīng)用P-gp抑制劑同樣可以抑制P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。目前通常抑制劑發(fā)揮作用的主要機(jī)制包括:抑制底物與P-gp結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，包括競(jìng)爭(zhēng)性抑制和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制;抑制ATP水解;抑制P-gp的轉(zhuǎn)錄與翻譯過(guò)程;將P-gp從細(xì)胞膜中移除。需要說(shuō)明的是，并不是所有抑制劑對(duì)ATP酶有抑制作用。因?yàn)榕c底物競(jìng)爭(zhēng)位點(diǎn)的抑制劑，如維拉帕米是一種高效耗能的P-gp底物，它通過(guò)與底物競(jìng)爭(zhēng)P-gp的結(jié)合位點(diǎn)來(lái)達(dá)到抑制P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)底物的作用，但并不干擾P-gp的催化循環(huán)，反而使ATP酶活性增加［2］。又如加蘭他敏在低濃度(＜1μmol·L-1)時(shí)ATP酶活性升高，而高濃度(＞5μmol·L-1)時(shí) ATP酶活性降低［39］。同樣，P-gp抑制劑也并不都能抑制P-gp的轉(zhuǎn)錄和翻譯。如維拉帕米在高劑量(0.1 mol·L-1)時(shí)可以促進(jìn)K562/ADR細(xì)胞P-gp的轉(zhuǎn)錄［40］。由于很多抑制劑是與底物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)的，而P-gp分別與CYP3A多藥耐藥相關(guān)蛋白(multi-drug resistance-associated protein，MRP)有著底物的重疊，加之P-gp的誘導(dǎo)劑、底物很多也是核受體如PXR、CAR、AhR的配體，而這些配體同樣還控制著如 CYP3A4、MRP、BCRP［18］等代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，所以在使用P-gp抑制劑進(jìn)行治療時(shí)，一定要慎重考慮藥物間的相互作用。

7 總結(jié)

鑒于P-gp在生理和病理過(guò)程中發(fā)揮的重要作用，我們有必要弄清調(diào)節(jié)P-gp的信號(hào)通路。如今，對(duì)于血腦屏障中P-gp的研究日益增多，研究發(fā)現(xiàn)基因、疾病、異生物質(zhì)、一些細(xì)胞信號(hào)分子以及藥物、飲食等都可以調(diào)節(jié)P-gp。但是對(duì)基于人血腦屏障的P-gp的研究還比較有限，由于物種差異性我們必須在基于對(duì)各種細(xì)胞系以及動(dòng)物血腦屏障P-gp的研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展對(duì)人血腦屏障的研究，趨利避害，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥和新藥開發(fā)。

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