運(yùn)動(dòng)與毒物興奮效應(yīng)

趙 麗 熊開宇 王正珍 Zsolt Radak (北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)生理學(xué)教研室，北京 00084)

毒物興奮效應(yīng)(Hormesis)是當(dāng)今毒理學(xué)界爭(zhēng)論的熱點(diǎn)問(wèn)題，又稱為“低劑量有毒物質(zhì)的刺激作用”。目前認(rèn)為毒物興奮效應(yīng)是指化學(xué)物在低于不可見(jiàn)的有害作用水平(NOXEL)以下的劑量具有興奮或刺激的作用，與高劑量的作用相反，一般有益于受試的生物體。其曲線特征指機(jī)體在應(yīng)答諸如化學(xué)試劑、毒素或放射性等損傷時(shí)所表現(xiàn)出的一種鐘形曲線的反應(yīng)。就毒理學(xué)本身而言，毒物興奮效應(yīng)是濃度依賴性的變化曲線，低濃度刺激機(jī)體發(fā)生反應(yīng)，高濃度時(shí)反而抑制機(jī)體的反應(yīng)，表現(xiàn)為一個(gè)J形曲線或倒U形曲線，即鐘形曲線，而非線性反應(yīng)。最近研究者們將毒物興奮效應(yīng)理論應(yīng)用到運(yùn)動(dòng)的自由基損傷學(xué)說(shuō)中，即在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧 (ROS)就是刺激“毒物”，它可引起機(jī)體產(chǎn)生特殊的適應(yīng)，比如增加機(jī)體抗氧化物和氧化損傷修復(fù)酶的活性，增強(qiáng)機(jī)體的氧化應(yīng)激能力，降低氧化損傷等，并且這種特殊的適應(yīng)是全身性的、系統(tǒng)性的。本文擬就運(yùn)動(dòng)與疲勞、運(yùn)動(dòng)與自由基和運(yùn)動(dòng)與衰老這三方面簡(jiǎn)單介紹運(yùn)動(dòng)的毒物興奮效應(yīng)特征。

1 運(yùn)動(dòng)毒理學(xué)曲線

運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體最根本的作用就是使其產(chǎn)生適應(yīng)的過(guò)程。盡管由于運(yùn)動(dòng)時(shí)間和負(fù)荷的限制使機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)的能力是有限的，但依據(jù)運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)，每個(gè)機(jī)體產(chǎn)生的適應(yīng)效果都是系統(tǒng)的、個(gè)性化的。比如一組長(zhǎng)時(shí)間的有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)使肝糖原降低，但對(duì)于健身強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)量來(lái)講，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的適應(yīng)卻是肝糖元增加，并且明顯高于不訓(xùn)練的組別。同樣，劇烈的無(wú)氧運(yùn)動(dòng)使血乳酸增加，可高達(dá)20～25 mmol/L，與之相反，規(guī)律無(wú)氧運(yùn)動(dòng)引起的適應(yīng)會(huì)增強(qiáng)機(jī)體清除乳酸的能力，進(jìn)而增加機(jī)體處理乳酸的能力。這說(shuō)明規(guī)律運(yùn)動(dòng)最終目標(biāo)是使機(jī)體產(chǎn)生良好的適應(yīng)，這就是運(yùn)動(dòng)毒理學(xué)曲線的中間部分。

運(yùn)動(dòng)毒理學(xué)曲線的始端是缺乏體力活動(dòng)的人群。缺乏體力活動(dòng)與現(xiàn)代化的生活方式關(guān)系尤為密切，尤其是城市青少年及腦力勞動(dòng)者。越來(lái)越多的流行病資料證明體力活動(dòng)的缺乏增加諸如心血管疾病、糖尿病、肌萎縮、老年癡呆(AD)、帕金森病(PD)和肥胖等多種疾病的發(fā)生率〔1～5〕。體力活動(dòng)是人們生活、生存重要的和必需的組成部分，可以說(shuō)體力活動(dòng)在人類基因遺傳庫(kù)中處于優(yōu)勢(shì)地位。而現(xiàn)代化的生活方式特別是工業(yè)化高度發(fā)達(dá)的國(guó)家，人們體力活動(dòng)幾乎消失，伴隨現(xiàn)代化技術(shù)和時(shí)尚飲食帶來(lái)的是與生活方式密切相關(guān)的一些疾病的發(fā)病率增加，研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律的體力活動(dòng)可治療或預(yù)防這類疾病的發(fā)生、發(fā)展。

過(guò)度運(yùn)動(dòng)或過(guò)度訓(xùn)練則是運(yùn)動(dòng)毒理學(xué)曲線的末端，它同樣增加患病率，嚴(yán)重危害健康。慢性的、長(zhǎng)期的應(yīng)激刺激使機(jī)體缺乏休息期，休息期對(duì)于機(jī)體功能和應(yīng)激能力的恢復(fù)來(lái)講都是至關(guān)重要的。如:18～24 h持續(xù)跑步或游泳這類極端的長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體極度疲勞，甚至是一些優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員，也會(huì)給其健康帶來(lái)嚴(yán)重的危害。實(shí)際上，過(guò)度訓(xùn)練首先使訓(xùn)練后的恢復(fù)不完全，導(dǎo)致機(jī)體適應(yīng)過(guò)程失敗，最終出現(xiàn)不良反應(yīng)〔6〕。

2 運(yùn)動(dòng)與疲勞

如果將規(guī)律運(yùn)動(dòng)看做是一個(gè)間歇性的應(yīng)激刺激，運(yùn)動(dòng)期間，機(jī)體的能量代謝、物理和心理負(fù)荷在不同的組織器官均發(fā)生很大程度的變化。休息期間，機(jī)體可對(duì)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激進(jìn)行恢復(fù)、代償或(和)超代償工作。不同的個(gè)體運(yùn)動(dòng)必須達(dá)到一定的應(yīng)激刺激水平，機(jī)體才會(huì)產(chǎn)生個(gè)體的適應(yīng)。也就是說(shuō)，當(dāng)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的應(yīng)激沒(méi)有達(dá)到個(gè)體的某一臨界值時(shí)，機(jī)體是不會(huì)產(chǎn)生適應(yīng)的。即低水平的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷對(duì)低水平的機(jī)體適應(yīng)是有效的，但對(duì)訓(xùn)練水平高的人來(lái)講，就必須有大負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)應(yīng)激，這時(shí)沒(méi)有疲勞就不會(huì)有機(jī)體特殊適應(yīng)的產(chǎn)生。因而，對(duì)這類人群疲勞程度的掌控就至關(guān)重要。因?yàn)檫^(guò)度的疲勞又會(huì)導(dǎo)致顯著的細(xì)胞改變，甚至發(fā)生一些不可逆的變化。同時(shí)，過(guò)度疲勞后使恢復(fù)期延長(zhǎng)，進(jìn)而訓(xùn)練規(guī)律難以建立。另一方面，假如疲勞后沒(méi)有足夠的恢復(fù)時(shí)間，那就會(huì)出現(xiàn)過(guò)度訓(xùn)練，這同樣會(huì)影響機(jī)體的生理功能，擾亂體內(nèi)激素平衡狀態(tài)，降低免疫功能，增加細(xì)菌的易感性和機(jī)體發(fā)病率〔7〕。同樣，炎癥反應(yīng)也是機(jī)體的一個(gè)保護(hù)過(guò)程，過(guò)度訓(xùn)練綜合征會(huì)使機(jī)體炎癥反應(yīng)下調(diào)，同時(shí)誘發(fā)炎癥細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。因而過(guò)度訓(xùn)練是不良反應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p害健康，降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力。故過(guò)度訓(xùn)練是運(yùn)動(dòng)毒理學(xué)曲線的末端。

3 運(yùn)動(dòng)與自由基

ROS是機(jī)體有氧代謝的生理產(chǎn)物，它一方面發(fā)揮生物學(xué)功能作用，參與機(jī)體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)代謝、啟動(dòng)凋亡發(fā)生、刺激機(jī)體的抗氧化體系和修復(fù)體系。另一方面又具有細(xì)胞毒性，參與動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、缺血/再灌注損傷、炎癥、神經(jīng)變性型疾病如AD、PD等疾病的病理過(guò)程，同樣ROS促進(jìn)衰老也是被廣泛接受的理論。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中ROS產(chǎn)生的增多，伴隨脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA的氧化損傷〔8，9〕。但越來(lái)越多的流行病學(xué)資料卻證明運(yùn)動(dòng)明顯地降低了很多與氧化應(yīng)激密切相關(guān)疾病的發(fā)生率。這與運(yùn)動(dòng)的氧化損傷并不矛盾，而是由于運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生了適應(yīng)?？梢詫⑦\(yùn)動(dòng)看作自由基產(chǎn)生的應(yīng)激刺激，對(duì)這一刺激機(jī)體產(chǎn)生的適應(yīng)過(guò)程包括抗氧化體系的激活、氧化損傷修復(fù)/清除體系的干預(yù)、改變氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引起基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的裝配。所以由運(yùn)動(dòng)刺激的低濃度ROS適應(yīng)過(guò)程與毒物興奮效應(yīng)也是非常相似的。

Gomez-Cabrera等〔10〕曾報(bào)道應(yīng)用黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌呤醇可以阻斷運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)機(jī)體的特殊適應(yīng)，這說(shuō)明了ROS的重要性，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的ROS可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)。機(jī)體除了第一線的抗氧化酶，第二線的氧化損傷修復(fù)系統(tǒng)對(duì)于減輕ROS的毒性作用也很重要。研究證明規(guī)律運(yùn)動(dòng)不僅增加細(xì)胞蛋白酶體復(fù)合物的活性，同時(shí)還降低羰基化蛋白質(zhì)的含量。Radak等應(yīng)用過(guò)氧化氫處理大鼠2 w，采取隔天間歇運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)安靜組大鼠心臟蛋白酶體的活性和羰基化水平均增加，而運(yùn)動(dòng)組過(guò)氧化氫并沒(méi)有加重心臟氧化蛋白的損傷，相反誘導(dǎo)了蛋白酶體活性顯著增加，這提示運(yùn)動(dòng)不僅可增加機(jī)體氧化應(yīng)激的抵抗能力，還可增加其修復(fù)能力。這些結(jié)論同樣也適用于DNA，還發(fā)現(xiàn)馬拉松長(zhǎng)跑者骨骼肌細(xì)胞內(nèi)重要的DNA修復(fù)酶(OGG1)的活性明顯增加，而DNA修復(fù)酶活性的上調(diào)是運(yùn)動(dòng)降低細(xì)胞核DNA損傷的重要途徑〔11〕。

同樣，運(yùn)動(dòng)對(duì)源自內(nèi)皮細(xì)胞的NO的生物活性也有重要影響。NO是一類血管舒張因子，運(yùn)動(dòng)可增加機(jī)體的血流量、血液的切應(yīng)力和NO的生物活性。NO和ROS之間的聯(lián)系是復(fù)雜的。NO在低濃度時(shí)是抗氧化物，而在高濃度時(shí)，NO和超氧化物相互作用的終產(chǎn)物是具有高度活性和細(xì)胞毒性的過(guò)氧化亞硝酸鹽(ONOO-)〔12〕。盡管有關(guān)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷依賴的NO生物活性變化的研究目前還很少，但已有研究提示低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能還達(dá)不到能增加NO相關(guān)血管功能的臨界值;而更有趣的是極高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)也不能影響與NO相關(guān)的血管功能，因?yàn)榘殡S高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的ROS可對(duì)NO產(chǎn)生清除作用，使NO的生物效應(yīng)被阻斷。以上資料可看出，運(yùn)動(dòng)對(duì)ROS生成量、NO和NO依賴的血管功能變化也符合毒理學(xué)效應(yīng)曲線。因而有研究者認(rèn)為運(yùn)動(dòng)引起的ROS生成作用是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@一過(guò)程可以啟動(dòng)機(jī)體的特殊適應(yīng)過(guò)程，最終使機(jī)體ROS可以維持在較低的基礎(chǔ)水平，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體抗氧化和損傷修復(fù)酶的活性，使機(jī)體的氧化損傷處于較低水平〔8〕。因而可通過(guò)運(yùn)動(dòng)降低如:心血管疾病、腦卒中、AD、甚至一些癌癥等與ROS相關(guān)聯(lián)的一些疾病的發(fā)病率〔1～3，5〕。

4 運(yùn)動(dòng)與衰老

關(guān)于運(yùn)動(dòng)與衰老的關(guān)系，同樣也符合毒理學(xué)效應(yīng)曲線。隨著年齡的增長(zhǎng)，往往伴隨有機(jī)體功能和結(jié)構(gòu)方面的變化。機(jī)體的老化過(guò)程是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，組成機(jī)體的分子(DNA、蛋白質(zhì)、脂類)、細(xì)胞乃至組織和器官均可發(fā)生衰老性改變，同時(shí)機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的能力也在不斷地下降。衰老伴隨著的機(jī)體體力活動(dòng)能力明顯下降，這些變化反過(guò)來(lái)又促進(jìn)衰老的發(fā)生。這其中包括骨骼肌也會(huì)發(fā)生增齡退行性改變，多表現(xiàn)為肌肉力量和耐力的下降。研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律運(yùn)動(dòng)可增加機(jī)體應(yīng)對(duì)各種應(yīng)激刺激的能力;對(duì)骨骼肌來(lái)講，運(yùn)動(dòng)可明顯延緩與增齡相關(guān)的骨骼肌形態(tài)和功能的退行性改變。最近的研究表明運(yùn)動(dòng)對(duì)腦功能的維持也具有同樣的促進(jìn)作用，并發(fā)現(xiàn)缺乏體力運(yùn)動(dòng)會(huì)明顯增加與衰老密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病AD的發(fā)病率〔13，14〕。運(yùn)動(dòng)伴隨的肌肉活動(dòng)可能會(huì)增加不同腦區(qū)毛細(xì)血管的血供和氧供，進(jìn)而增加神經(jīng)元的代謝和氧的攝取，這可能與抗氧化酶和氧化損傷修復(fù)酶的活性增強(qiáng)有關(guān)〔8，9〕。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)體力活動(dòng)可以上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，這不僅增強(qiáng)腦功能，而且對(duì)細(xì)胞存活和增強(qiáng)機(jī)體對(duì)各種應(yīng)激的抵抗能力都有重要的作用〔8，15〕。由于ROS的作用，使蛋白發(fā)生氧化損傷，研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律運(yùn)動(dòng)可增加蛋白酶體復(fù)合物的活性，這些復(fù)合物的形成可以降解羰基化聚集和其他受損傷蛋白的含量〔8〕。Lazarov等〔16〕發(fā)現(xiàn)體育運(yùn)動(dòng)可以增加腦內(nèi)金屬蛋白酶(neprilysin)的活性，從而使淀粉樣肽(Aβ)轉(zhuǎn)基因鼠腦中AB的含量降低。此外還發(fā)現(xiàn)體內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)這個(gè)重要的炎癥轉(zhuǎn)錄因子其功能也會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)發(fā)生衰減，而規(guī)律運(yùn)動(dòng)可使NF-κB活性及含量均增加。這些均提示人們適當(dāng)強(qiáng)度的規(guī)律運(yùn)動(dòng)可延緩衰老進(jìn)程、降低與年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率。

5 結(jié)論

總之，機(jī)體對(duì)應(yīng)激因子的應(yīng)答反應(yīng)可以用一條U形曲線來(lái)描述，即運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)機(jī)體發(fā)生應(yīng)答的規(guī)律符合毒物興奮效應(yīng)曲線特征。在曲線的兩端分別是不做運(yùn)動(dòng)的人群和過(guò)度訓(xùn)練的人群，這兩類人群的最終結(jié)果會(huì)導(dǎo)致機(jī)體生理功能下降。而適當(dāng)強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體各器官產(chǎn)生積極的功能適應(yīng)，使機(jī)體的免疫系統(tǒng)、自由基、骨骼肌功能、血管功能和衰老過(guò)程反應(yīng)等均符合毒物興奮效應(yīng)曲線的反應(yīng)規(guī)律。

1 Baker J，Meisner BA，Logan AJ，et al.Physical activity and successful aging in Canadian older adults〔J〕.J Aging Phys Act，2009;17(2):223-35.

2 Werner C，F(xiàn)urster T，Widmann T，et al.Physical exercise prevents cellular senescence in circulating leukocytes and in the vessel wall〔J〕.Circulation，2009;120(24):2436-47.

3 Sattelmair JR，Pertman JH，F(xiàn)orman DE.Effects of physical activity on cardiovascular and noncardiovascular outcomes in older adults〔J〕.Clin Geriatr Med，2009;25(4):677-702.

4 Taylor PD，Poston L.Developmental programming of obesity in mammals〔J〕.Exp Physiol，2007;92(2):287-97.

5 Gama EF，Santarem JM，Liberti EA，et al.Exercise changes the size of cardiac neurons and protects them from age-related neurodegeneration〔J〕.Ann Anat，2010;192(1):52-7.

6 Tanskanen M，Atalay M，Unsitalo A.Altered oxidative stress in overtrained athletes〔J〕.J Sports Sci，2010;28(3):309-17.

7 Nicklas BJ，Brinkley TE.Exercise training as a treatment for chronic inflammation in the elderly〔J〕.Exerc Sport Sci Rev，2009;37(4):165-70.

8 Radak Z，Chung HY，Koltai E，et al.Exercise，oxidative stress and hormesis〔J〕.Ageing Res Rev，2008;7(1):34-42.

9 Ji LL，Gomez-Cabrera MC，Vina J.Exercise and hormesis:activation of cellular antioxidant signaling pathway〔J〕.Ann NY Acad Sci，2006;1067:425-35.

10 Gomez-Cabrera MC，Borras C，Pallardo FV，et al.Decreasing xanthine oxidase-mediated oxidative stress prevents useful cellular adaptations to exercise in rats〔J〕.J Physiol，2005;567:113-20.

11 Radak Z，Kumagai S，Nakamoto H.8-Oxoguanosine and uracil repair of nuclear and mitochondrial DNA in red and white skeletal muscle of exercise-trained old rats〔J〕.J Appl Physiol，2007;102(4):1696-701.

12 Pacher P，Beckman JS，Liaudet L.Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease〔J〕.Physiol Rev，2007;87(1):315-424.

13 Seidler RD，Bernard JA，Burutolu TB，et al.Motor control and aging:Links to age-related brain structural，functional，and biochemical effects〔J〕.Neurosci Biobehav Rev，2010;34(5):721-33.

14 Erickson KI，Kramer AF.Aerobic exercise effects on cognitive and neural plasticity in older adults〔J〕.Br J Sports Med，2009;43(1):22-4.

15 Radak Z，Toldy A，Szabo Z，et al.The effects of training and detraining on memory，neurotrophins and oxidative stress markers in rat brain〔J〕.Neurochem Int，2006;49(1):387-92.

16 Lazarov O，Robinson J，Tang YP，et al.Environmental enrichment reduces Abeta levels and amyloid deposition in transgenic mice〔J〕.Cell，2005;120(5):701-13.