中藥腸溶制劑研究進(jìn)展

尹進(jìn)朝， 李 進(jìn)， 高永良

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193;3.中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，毒物藥物研究所，北京 100850)

藥物制劑技術(shù)在國內(nèi)外發(fā)展迅速，傳統(tǒng)中藥的劑型研究也隨著醫(yī)藥制劑的發(fā)展而得以逐步拓寬，腸溶制劑是藥物制劑發(fā)展的一個時代，至今已有一百余年的歷史。腸溶制劑系指在規(guī)定的時間內(nèi)在胃中不釋放或是幾乎不釋放藥物，而進(jìn)入腸中，在腸的某部位能大部分或全部釋放藥物的制劑，屬于遲釋制劑的一種［1］。在全球掀起中藥熱的前提下，中藥腸溶制劑的研究是近年來中藥制劑研究的一個新方向，中藥腸溶制劑在中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代制劑技術(shù)的指導(dǎo)下有了長足發(fā)展。中藥腸溶制劑新品種的不斷涌現(xiàn)，不但提高了中藥的品質(zhì)和藥效，減少了不良反應(yīng)，而且對中藥走向現(xiàn)代化，走向國際市場都有潛在的社會意義和經(jīng)濟(jì)價值。本文就近年來國內(nèi)外中藥腸溶制劑的研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 腸溶制劑的生理學(xué)基礎(chǔ)及優(yōu)點

腸溶制劑利用了腸溶物料在不同pH值的溶液中溶解度不相同的特性。人的胃腸道酸堿性成梯度遞增的趨勢，胃液成較強的酸性，pH值一般在1～4之間(在空腹和有食物存在下有差異)，小腸液不同腸段pH值不同，pH約在5～7之間，是藥物吸收的主要部位，大腸液不同腸段 pH為5 ～8［2］。

腸溶制劑一般是在口服藥物外部包一層薄膜衣，而藥物是否包腸溶衣是由藥物性質(zhì)和藥物使用的目的決定的。包腸溶衣的藥物一般分為以下幾類:遇胃液變質(zhì)的藥物，如穿心蓮內(nèi)酯類藥物;對胃刺激性強的藥物，如苦參堿;作用于腸道的驅(qū)蟲藥、腸道消毒藥，或需要其在腸道保持較久的時間以延長作用的藥物，如痢速寧片等都需要包上腸溶衣，使其安全通過胃到腸內(nèi)崩解或溶解而發(fā)揮療效［3］。

腸溶制劑有著防止某些藥物對胃黏膜刺激作用，防止某些藥物在胃中釋放引起惡心反應(yīng)，增加藥物穩(wěn)定性，增加局部治療的作用，提高藥物濃度，延緩藥物吸收時間，外形美觀等優(yōu)點［4］。

2 腸溶材料

近年來，藥物材料工作者對腸溶材料進(jìn)行了廣泛的研究和開發(fā)，取得了顯著成效。目前已有上百種腸溶材料被研究和應(yīng)用，下面就常用腸溶材料分類介紹。

2.1 蟲膠

蟲膠俗稱洋干漆，20世紀(jì)30年代曾被廣泛用于腸溶包衣，它是昆蟲分泌的一種天然樹脂，其成分因來源不同而有差異，它的主要成分是光桐酸(9，10，16－三羥基軟脂酸)和紫膠酸的酯類。蟲膠不溶于胃液，但在pH值6.4以上的溶液中能迅速崩解［5］。蟲膠的缺點是不穩(wěn)定，有時能在胃液中崩解，蟲膠中加入適量的膽酸鈉或軟肥皂可增加其在胃中穩(wěn)定性。張躍軍等［6］用蟲膠:軟皂:95%乙醇為包衣材料采用噴霧法對肝泰腸溶片進(jìn)行包衣，軟皂的加入增加了蟲膠在胃中的穩(wěn)定性，且有一定的增塑作用，崩解實驗結(jié)果顯示其崩解效果同鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)包衣接近。蟲膠包衣需厚薄適當(dāng)，過薄則不能抵抗胃酸的作用，過厚在腸道不崩解。介于以上缺點以及新腸溶材料的出現(xiàn)蟲膠在生產(chǎn)上已基本被淘汰。

2.2 纖維素及其衍生物

纖維素是自然界中最為豐富的可再生資源，成本低廉，安全性高，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于片劑、注射劑、滴眼劑、微囊、靶向制劑及控釋制劑等藥物劑型。該類腸溶材料的種類是由其取代基的種類和含量差異而劃分的，因而其理化性質(zhì)也是有所差異的，它們在pH值5.0～7.0時有不同的溶解速率。

常用的纖維素類腸溶材料有:鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP);1，2，4－苯三甲酸乙酸纖維素(CAT);鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維(HPMC);1，2，4－苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCT);琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS);琥珀酸乙酸纖維素(CAS)等［7］。鄰苯二甲酸乙酸纖維素是最早和最廣泛使用的合成的腸溶聚合物，它是部分乙?；睦w維素的酚酞酯，其有保持游離形式的羧基，可在堿性環(huán)境中成鹽，以此成為腸溶特性的基礎(chǔ)。CAP為白色纖維狀粉末，在酸性水溶液中不溶解，但在pH＞6的緩沖溶液中溶解，不溶于水和乙醇，但能溶于丙酮或乙醇與丙酮的混合溶劑中，包衣時一般用8%～12%的乙醇丙酮混合液，成膜性能好，操作方便［8］。

美國卡樂康公司生產(chǎn)的歐巴代是新一代纖維素類藥用輔料，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)中。其能溶于有機(jī)溶劑和水中，實現(xiàn)了由醇溶型薄膜包衣向水溶型的轉(zhuǎn)化，徹底解決了安全問題。鄒梅娟等［9］用 8% 歐巴代 OY－P－7171 材料的80%乙醇溶液對金銀花提取物片芯進(jìn)行包衣制成金銀花腸溶片，并考察了包衣厚度對溶出效果的影響，該腸溶片包衣方法簡單，提高了其治療腸道炎癥和痢疾的功效。

2.3 丙烯酸樹脂類聚合物

丙烯酸樹脂類腸溶材料是由丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯等單體按不同比例共聚而成的一類高分子聚合物，具有安全、惰性、溶解速度快等優(yōu)點，該類腸溶材料是目前國內(nèi)外廣泛應(yīng)用的包衣材料。丙烯酸樹脂類腸溶材料的活性基團(tuán)為－COOH，故其在較低pH環(huán)境中穩(wěn)定，而在較高pH環(huán)境中與－OH－結(jié)合成鹽，由于－COO－離子的相互排斥作用，使分子間空隙加大，結(jié)構(gòu)變得疏松，藥物得以釋放，可作口服固體制劑的腸溶包衣［10］。

常用的丙烯酸樹脂類腸溶衣有:腸溶性I號樹脂乳膠液(Eudragit L30D－55)、Ⅱ號丙烯酸樹脂(Eudragit L100)、Ⅲ號丙烯酸樹脂(Eudragit S100)以及Ⅱ號丙烯酸樹脂和Ⅲ號丙烯酸樹脂的混合物。腸溶性I號樹脂乳膠液黏度低，能在pH6以上溶液中溶解，該品穩(wěn)定，包衣時既可溶于有機(jī)溶劑又可分散在水中應(yīng)用。Ⅱ號丙烯酸樹脂和Ⅲ號丙烯酸樹脂均為可流動的白色細(xì)粉，二者分別溶于pH=6以上和pH=7以上的介質(zhì)中。Ⅱ號丙烯酸樹脂與有機(jī)溶媒包衣相比有固體含量高、黏性小的優(yōu)點，不易發(fā)生藥片黏連及黏鍋，能縮短包衣時間，包衣均勻，衣層光滑。Ⅲ號樹脂易成膜，光澤較好，但易粘連。實際應(yīng)用一般是Ⅱ號丙烯酸樹脂和Ⅲ號丙烯酸樹脂的混合物。李永吉等［11］用丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ號混合物加入一定量增塑劑為包衣材料對炎立消腸溶微丸包衣，有效的防止了丁香苦苷在胃中的破壞，使其能在腸中迅速崩解，并且防止藥物吸潮，提高了藥物穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。

2.4 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯

聚醋酸乙烯苯二甲酸酯為鄰苯二甲酸酸酐與部分水解的聚乙烯醋酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物。本品能在pH=5以上迅速離子化，使藥物崩解，它具有制備簡單，成本低，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，成膜性能好，抗胃酸能力強，腸溶性能可靠，包衣操作容易實施等優(yōu)點［12］。

另外腸溶材料還有鄰苯二甲酸糖類衍生物、聚甲基乙烯醚－馬來酸酐共聚物(PVM－MA)的部分酯化物等。

3 中藥腸溶制劑分類

中藥腸溶制劑根據(jù)藥物釋放部位的不同可分為小腸定位釋放pH依賴型和口服結(jié)腸定位釋放pH依賴型兩種，分類依據(jù)是腸溶材料在不同腸液的pH條件下溶解效果不同。根據(jù)劑型不同可分為片劑、膠囊劑、顆粒劑，微丸劑等。

小腸定位釋放pH依賴型給藥系統(tǒng)基于小腸的生理特征，小腸定位釋放藥物是應(yīng)用最早的腸溶劑型，一般選用能在pH=5以上溶解的聚合物，防止藥物提早釋放。另外要考慮到小腸定位釋放藥物能否在小腸段全部、及時的溶解，保證藥物完全吸收。選擇合適的腸溶材料可以達(dá)到小腸定位釋放的目的，減少藥物對胃的不良反應(yīng)［13］。常用的小腸定位釋放pH依賴包衣材料是包括纖維素類和樹脂類，這些腸溶材料一般在pH=5以上的介質(zhì)中可以完全溶解而在胃液中不溶解從而保證藥效。和秀峰等［14］研制的靈芝孢子粉腸溶制劑，包衣后有效的防止了其有效成分被胃液破壞，使其在腸中被吸收，保證了其有效成分的藥效。徐小斌等［15］研制的穿心蓮腸溶片用丙烯酸樹脂類成分包衣后，使穿心蓮內(nèi)酯減少了在胃中的破壞，從而有效的提高了生物利用度，減少了服用量。林德良等［16］研制的復(fù)方丹參片用丙烯酸樹脂將冰片包衣，減小了其對胃的刺激，提高了患者的依從性。

口服結(jié)腸定位釋放系統(tǒng)中的pH依賴型給藥系統(tǒng)是利用結(jié)腸部的 pH與胃及小腸部 pH的差異，選擇適宜的腸溶材料包裹藥物，即可達(dá)到結(jié)腸定位釋放的目的。因此選擇合適的、pH敏感的、在結(jié)腸可溶解的包衣材料是其靶向釋藥的關(guān)鍵所在，但pH依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)受聚合物的溶解度、食物、胃腸道pH的個體差異等諸多因素的影響，其結(jié)腸定位效果有待進(jìn)一步改進(jìn)。結(jié)腸溶材料一般選用在pH=7以上介質(zhì)中才能溶解的高分子材料，目前較為常用的包衣材料是Eudragit S100(其能在pH=7以上的介質(zhì)中溶解)以及Eudragit S/L［17］。由廣東潮州藥用膠囊廠研制的由火麻仁、郁李仁、萊菔子、麻油組成的通便通膠囊，其囊殼即采用Eudragit S/L包衣，服用后天然植物油直接在大腸發(fā)揮潤滑腸道、軟化糞便、促進(jìn)腸道蠕動、提高腸內(nèi)容物推進(jìn)速度等作用，靶向結(jié)腸給藥，治療便秘效果較佳［18］。朱光榮等［19］研制的龍血竭腸溶膠囊，將提取物裝入結(jié)腸溶解膠囊中，使其在結(jié)腸部位迅速崩解，發(fā)揮局部治療的藥效，在治療慢性結(jié)腸炎效果良好。

中藥腸溶制劑根據(jù)劑型不同可分為片劑、膠囊、顆粒、微丸等，這些劑型制備成腸溶制劑后不但保有了原有劑型的特點，而且提高了藥物穩(wěn)定性，掩蓋了藥物不良?xì)馕?，減少藥物刺激，美化了外觀。片劑是最常被應(yīng)用的劑型，一般是在片心外包裹腸溶材料，較常用的是纖維素類和丙烯酸樹脂類。謝云根［20］對甘草二銨腸溶片進(jìn)行處方篩選，用歐巴代對片心進(jìn)行包薄膜衣，得到了在高溫、高濕、強光條件下穩(wěn)定的甘草二銨腸溶片。沓仁芝等［21］用歐巴代OY－P－7171型腸溶材料對苦參總堿腸溶片進(jìn)行包衣，對包衣厚度進(jìn)行了篩選，并建立了釋放度方法對所制備的苦參堿腸溶片進(jìn)行檢測。趙碧清等［22］用聚丙烯酸Ⅱ號樹脂對九香止瀉片進(jìn)行包衣，通過實驗得到了最佳包衣液配比和包衣工藝，該片與包糖衣相比，生產(chǎn)效率高，防濕性好，無透油、色花、易發(fā)霉等問題，且在腸道釋放，增加了療效。

腸溶膠囊包括硬膠囊和軟膠囊，硬膠囊可用腸溶材料包衣，軟膠囊一般是用甲醛浸漬法對明膠進(jìn)行處理或是直接對軟膠囊進(jìn)行噴霧包衣。鄭永等［23］將穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽包進(jìn)腸溶膠囊內(nèi)避免了主藥在胃中被胃液破壞，提高了生物利用度，并且通過體外溶出度測定后顯示其體外溶出較好。陳世忠［24］研制的鴉膽子油腸溶軟膠囊將主要包封與腸溶軟膠囊內(nèi)，該制劑避免了鴉膽子油在上消化道滯留引起的惡心、嘔吐和胃部不適等副作用，并有體積小、制劑穩(wěn)定、服用方便等優(yōu)點。

在其它劑型方面賴春花等［25］用采用擠出滾圓技術(shù)，首先制備三七總皂苷載藥丸芯，然后采用流化床底噴包衣設(shè)備，以丙烯酸樹脂類包衣材料Eudragit L30D－55對載藥丸芯進(jìn)行包衣并用中心復(fù)合設(shè)計優(yōu)化腸溶包衣處方得到的三七總皂苷腸溶微丸抗酸性好，具備較理想的腸溶特征，避免了三七總皂苷類成分在胃液中的降解。馮怡等［26］以丙烯酸樹脂II為囊材、微粉硅膠為抗黏劑、蓖麻油為增塑劑、95%乙醇為溶劑，采用噴霧干燥法制得麥冬苷腸溶微球，該制劑在pH=6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放度較好，避免了皂苷類對胃粘膜的刺激，提高了藥效。張國清［27］研制的大蒜素腸溶滴丸提高了主藥的釋放速度，解決了其有異味的缺點，并且防止了大蒜素對胃的刺激及胃液對主藥的破壞。王亞芬等［28］以聚丙烯酸樹脂Ⅱ號為囊材，采用溶劑揮發(fā)法制備鹽酸黃連素腸溶微囊，并通過正交實驗進(jìn)行優(yōu)化，降低了藥物遇水的可能性，提高了藥物的穩(wěn)定性，有效掩蓋了苦味，改善患者服藥的順應(yīng)性，方便臨床用藥。黃雅潔等［29］用Eudoragit S100為載體制備南五味子總木脂素腸溶納米粒，避免了藥物被胃酸和胃蛋白酶的降解，且其粒徑小于100 nm極易被腸道吸收，提高了生物利用度，改善了該藥的口服吸收。

4 存在的問題及解決方法

4.1 體外釋放度的評價

作為遲釋制劑的一種，目前我國藥典尚未規(guī)范中藥腸溶制劑釋放度測定方法，中藥多為復(fù)方藥物成分復(fù)雜、用于檢測的有效成分含量相對較低，這對藥物的釋放度測定帶來一定困難。何海英等［30］在建立麥冬皂苷腸溶微球釋放度實驗時采用小杯法，先取一定量藥物投入250 mL的0.1 mol/L鹽酸溶液中在規(guī)定條件下檢測2 h，移取適量釋放液經(jīng)適當(dāng)處理后，用紫外分光光度計法檢測主藥溶出含量，再取一定量藥物投入250 mL磷酸緩沖液(pH=6.8)中在規(guī)定條件下于測定，分別于 0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8 h 精密移取適量釋放液經(jīng)適當(dāng)處理后，在相同紫外條件下測定吸光度，并計算主藥隨時間變化的釋放情況。

4.2 安全隱患

傳統(tǒng)的包衣材料常溶解在有機(jī)溶劑中進(jìn)行包衣，有機(jī)溶劑有毒且易燃，在生產(chǎn)過程中存在一定的安全隱患。美國卡樂康公司研制生產(chǎn)的歐巴代?、雅克宜?等系列包衣材料集腸溶聚合物、增塑劑和著色劑于一體，并能在水性體系中進(jìn)行包衣，有效的解決了傳統(tǒng)包衣材料在有機(jī)溶劑中進(jìn)行包衣從而產(chǎn)生的問題。該公司生產(chǎn)的歐巴代?中藥用薄膜包衣系列材料有包衣過程簡單快速、操作安全、經(jīng)濟(jì)可靠的優(yōu)點，且針對各種中藥的復(fù)雜特性可獲得優(yōu)越的包衣效果［31］。

另外在口服結(jié)腸定位釋放系統(tǒng)中腸溶材料丙烯酸樹脂雖然成本低、配制方便，但由于胃腸道pH值個體差異大，另外受到食物等方面的影響，很難達(dá)到精確的結(jié)腸定位，仍需要進(jìn)一步研究改進(jìn)。

5 展望

傳統(tǒng)中藥制劑有“粗”、“大”、“黑”的特點，而中藥腸溶制劑有減少藥物刺激，防止藥物被胃液破壞，提高藥物生物利用度，靶向給藥等優(yōu)點。2005版中國藥典收錄了中藥腸溶片劑和中藥腸溶膠囊劑，目前國內(nèi)上市中藥腸溶制劑有二十多個品種，片劑有虎地腸溶片、大蒜腸溶片、血塞通腸溶片、復(fù)方丹參腸溶片、美更腸片、復(fù)方紅豆杉腸溶片等，膠囊有通利腸溶膠囊、明目地黃腸溶膠囊、標(biāo)準(zhǔn)桃金娘軟膠囊等，國外研究較多的是薄荷油腸溶片［32］、槲寄生腸溶制劑［33］等。國內(nèi)中藥腸溶制劑方面申請的專利更是有幾十種之多，中藥腸溶制劑現(xiàn)在處于蓬勃的發(fā)展階段。

隨著腸溶材料由天然、單一的品種到現(xiàn)在的合成、半合成的多品種高分子材料的不斷發(fā)展，越來越多中藥單體、中藥有效部位、中藥復(fù)方的腸溶制劑被廣大中醫(yī)藥科技工作者深入研究，隨之中藥腸溶制劑也不斷地涌現(xiàn)。相信在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下應(yīng)用中藥，根據(jù)中藥的自身特點，結(jié)合腸溶制劑的優(yōu)點，中藥腸溶制劑發(fā)展前景將十分廣闊。

［1］中國藥典［S］.二部.2005:附錄ⅩⅨ.

［2］平其能.現(xiàn)代藥劑學(xué)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，1998:659－667.

［3］張兆旺.中藥藥劑學(xué)［M］.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2007:376－377.

［4］Cole G.Pharmaceutical Coating Technology［M］.London，UK:Informa Healthcare，1995:427－428.

［5］趙世民，祝 艷，唐 輝.蟲膠的基本特性及應(yīng)用［J］.云南化工，2005，32(3):50－53.

［6］張躍軍，劉小平，談道彬.肝泰腸溶片的制備工藝探討［J］.山東醫(yī)藥工業(yè)，1990，9(4):15－16.

［7］邵自強，李志強，李時雨.天然纖維素基醫(yī)藥輔料研究及應(yīng)用［J］.高分子材料科學(xué)與工程，2007，23(1):6－10.

［8］羅明生.藥劑輔料大全［M］.四川，四川科學(xué)技術(shù)出版社.2006:1039－1041.

［9］鄒梅娟，鄭發(fā)魯，孫金超，等.金銀花腸溶片的制備和體外分析方法的建立［J］. 中國現(xiàn)代中藥，2006，8(8):18－20.

［10］楊 季，畢 茹，王 征.腸溶包衣材料的發(fā)展及其應(yīng)用［J］. 中國藥學(xué)雜志，2006，41(12):885－889.

［11］李永吉，楊慧珠，柏建學(xué)，等.炎立消腸溶微丸的制備工藝研究［J］.中成藥，2008，30(2):268－270.

［12］杜德才.腸溶包衣材料在藥物制劑中的應(yīng)用［J］.藥效研討，2001，10(5):62－63.

［13］屠錫德，張均壽，朱家壁.藥劑學(xué)［M］.北京，人民衛(wèi)生出版社.2000:1101－1105.

［14］和秀峰，王愛國，吳文英.靈芝孢子有效成分的腸溶制劑:中國，200610104399.3［P］.2008－02－13［2010－04－08］.

［15］徐小斌，鄭作文.穿心蓮腸溶制劑及制備方法:中國，200510019881［P］.2007－05－30［2010－04－08］.

［16］林德良.復(fù)方丹參腸溶片的制備方法:中國，200710063280［P］.2007－07－18［2010－04－08］.

［17］劉 輝.口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)研進(jìn)展［J］.中國藥師，2008，11(2):167－169.

［18］李保雙，朱 清，李振華.通便通膠囊治療功能性便秘70例［J］. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25(11):1043－1044.

［19］朱光榮，劉 寶，江 立，等.龍血竭結(jié)腸定位給藥制劑及其應(yīng)用:中國，200610010781.8［P］.2006－11－08［2010－04－08］.

［20］謝云根.甘草二銨腸溶片處方及工藝的研究［J］.江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，21(3):70－71.

［21］沓仁芝，金麗娜，鄒梅娟.苦參總堿腸溶片制備和體外分析方法建立［J］. 中國現(xiàn)代中藥，2007，9(9):26－28.

［22］趙碧清，李 慧，彭芝配，等.九香止瀉片腸溶包衣工藝的研究［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，27(2):43－45.

［23］鄭 永，陳峰杰，周遠(yuǎn)大，等.穿琥寧腸溶膠囊的制備與溶出度研究［J］. 中國藥師，2004，7(7):527－529.

［24］陳世忠.一種鴉膽子油軟膠囊制劑及其制備方法和其應(yīng)用:中國，200610057112.6［P］.2006－10－25［2010－04－08］.

［25］賴春花，鄭 琴，楊 明，等.三七總皂苷腸溶微丸的制備及處方工藝優(yōu)化［J］.中國中藥雜志，2009，34(11):1359－1362.

［26］馮 怡，沈 嵐，徐德生，等.麥冬皂苷腸溶微球的載藥量和包封率研究［J］. 中成藥，2004，26(8):611－613.

［27］張國清.一種大蒜素腸溶滴丸及其制備方法:中國，200610039610.8［P］.2006－12－06［2010－04－08］.

［28］汪麗芬，陳亞軍，劉 衛(wèi)，等.鹽酸黃連素腸溶微囊的制備及評價［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28(4):312－313.

［29］黃雅潔，陳亞軍，袁海龍，等.南五味子總木脂素腸溶納米粒的制備和藥代動力學(xué)初步研究［J］.藥學(xué)學(xué)報，2009，44(9):1046－1050.

［30］何海英，李雅斌，徐德生，等.麥冬皂苷腸溶微球綜合評價方法研究［J］. 中成藥，2007，29(12):1762－1765.

［31］上?？房蛋录夹g(shù)有限公司.延遲釋放/腸溶［EB/OL］.(2008－08－31)［2010－04－08］.http://www.colorcon.com.cn/products/coatings/enteric－delayed－release.

［32］Madisch A，Holtmann G，Mayr G，et al.Treatment of functional dyspepsia with a herbal preparation.A double－blind，randomized，placebo－controlled，multicenter trial［J］.Digestion，2004，69(9):45－52.

［33］Lyu S Y，Kwon Y J，Joo H J，et al.Preparation of alginate/chitosan microcapsules and enteric coated granules of mistletoe lectin［J］.Arch Pharm Res，2004，27(1):118－126.