食源性動(dòng)物超級(jí)細(xì)菌病的防控研究進(jìn)展

鄭 璇

（廣東出入境檢驗(yàn)檢疫局，廣州 510623）

超級(jí)細(xì)菌（super bugs）是一類(lèi)對(duì)大部分抗生素都有強(qiáng)大耐藥性的細(xì)菌，對(duì)人類(lèi)的健康具有極大的危險(xiǎn)性。人類(lèi)治療疾病和動(dòng)物養(yǎng)殖中，濫用抗生素是超級(jí)細(xì)菌形成的主要原因。特別是動(dòng)物養(yǎng)殖中抗生素濫用對(duì)超級(jí)細(xì)菌的產(chǎn)生作用極大，而且相當(dāng)隱秘。一方面，超級(jí)細(xì)菌容易滋生在長(zhǎng)期濫用抗生素動(dòng)物體中；另一方面，長(zhǎng)期食用含有多量抗生素殘留的動(dòng)物產(chǎn)品會(huì)增加人體形成超級(jí)細(xì)菌的機(jī)會(huì)。更為嚴(yán)重的是超級(jí)細(xì)菌可以在人體、動(dòng)物和環(huán)境中相互轉(zhuǎn)移。上世紀(jì)50～60年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約700萬(wàn)，到20～21世紀(jì)之交，這個(gè)數(shù)字上升到2 000萬(wàn)。死于敗血癥的人數(shù)上升了89%，大部分人死于超級(jí)細(xì)菌帶來(lái)的用藥困難。

目前，引起關(guān)注的超級(jí)細(xì)菌有：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）、多重耐藥性結(jié)核桿菌（MDR-TB），還有最新發(fā)現(xiàn)攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌以及多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MRAB）等。其中MRSA已成為全球發(fā)生率最高的醫(yī)院內(nèi)感染病原菌之一，MRSA感染被列為世界3大最難解決的感染性疾病的首位，而攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌的出現(xiàn)更是給人類(lèi)社會(huì)造成了極大的恐慌。

1 抗生素使用與超級(jí)細(xì)菌

抗生素在動(dòng)物疾病防治、提高飼料利用率、促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)等方面發(fā)揮了重要作用。但隨著抗生素濫用，特別是在飼料中添加亞治療劑量的抗生素，導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，并通過(guò)食物鏈將耐藥性轉(zhuǎn)移給人類(lèi)，并危害人類(lèi)。1970 年美國(guó)FDA 進(jìn)行了動(dòng)物飼料中抗生素使用的調(diào)查，認(rèn)為使用亞治療劑量的抗生素易引起耐藥性細(xì)菌的形成，并首次證實(shí)動(dòng)物多種耐藥性細(xì)菌的產(chǎn)生與抗生素的使用有關(guān)。用作飼料添加劑的抗生素，雖然使用劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于臨床治療用量，但長(zhǎng)期使用特別是濫用可能是導(dǎo)致多重耐藥菌甚至超級(jí)細(xì)菌形成的主要原因。

2006年荷蘭在9個(gè)屠宰場(chǎng)進(jìn)行MRSA的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)[1]，39%的生豬呈陽(yáng)性，20%的豬肉、21%的雞肉和3%的牛肉攜帶MRSA ST398，幾乎有一半的養(yǎng)豬農(nóng)戶(hù)攜帶了這種新型MRSA。盡管MRSA ST398是2003年才在荷蘭第1次發(fā)現(xiàn)，但到2007年，40%～50%的荷蘭豬場(chǎng)都攜帶MRSA ST398，且正在進(jìn)一步蔓延，在醫(yī)院每3例MRSA病例中就有1例是由該菌株引起的。

2009年，歐洲食品安全局（EFSA）、歐洲疾病控制中心（ECDC）和歐洲藥品管理局（EMEA）就家畜、寵物和食品當(dāng)中的抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）發(fā)表了一篇聯(lián)合報(bào)告[2]：食用家畜，包括豬、小肥牛和肉仔雞常常攜帶CC398菌株MRSA而不表現(xiàn)癥狀。所以，食品可能遭MRSA污染，與攜帶CC398菌株MRSA動(dòng)物接觸的人可能會(huì)面臨感染的風(fēng)險(xiǎn)；由于動(dòng)物互相之間以及動(dòng)物與人類(lèi)之間的接觸活動(dòng)有可能是MRSA傳播的重要途徑，因此在畜場(chǎng)水平實(shí)施控制措施是最有效的。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物當(dāng)中的MRSA與人類(lèi)MRSA感染有關(guān)。在發(fā)現(xiàn)食用動(dòng)物當(dāng)中存在MRSA的歐盟地區(qū)內(nèi)，與這些動(dòng)物接觸的人，例如農(nóng)場(chǎng)主、獸醫(yī)及其家人，都面臨著遭受MRSA感染的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于有些MRSA感染的嚴(yán)重性，ECDC支持采取措施確保食用動(dòng)物抗生素謹(jǐn)慎使用。

2009年，歐盟食品安全局（EFSA）公布了歐盟全境種豬群首次MRSA普查的結(jié)果。在24個(gè)成員國(guó)中，17個(gè)成員國(guó)的種豬設(shè)施當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了某種類(lèi)型的MRSA，7個(gè)成員國(guó)未發(fā)現(xiàn)任何MRSA。整體來(lái)看，歐盟平均每4家種豬場(chǎng)當(dāng)中就有一個(gè)有MRSA。普查結(jié)果還顯示，不同成員國(guó)之間情況差異很大。歐盟種豬設(shè)施中見(jiàn)報(bào)最多的MRSA類(lèi)型是MRSA ST398。MRSA ST398這個(gè)類(lèi)型，在有些家畜身上已經(jīng)分離到，對(duì)農(nóng)場(chǎng)工作人員、獸醫(yī)及其家屬構(gòu)成了職業(yè)性的健康風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@些人有可能通過(guò)直接接觸動(dòng)物而感染上這種病原。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2005年我國(guó)抗生素原料生產(chǎn)量約為21萬(wàn)t，其中有9.7萬(wàn)t用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，可見(jiàn)我國(guó)的畜牧業(yè)的抗生素濫用相當(dāng)嚴(yán)重。

作為超級(jí)細(xì)菌產(chǎn)生的主要環(huán)節(jié)之一，食源性動(dòng)物抗生素濫用問(wèn)題日益突出，其作為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生和食品安全問(wèn)題應(yīng)引起世界各國(guó)政府及業(yè)內(nèi)人士的高度重視。

2 防控措施

2.1 國(guó)際組織

自從超級(jí)細(xì)菌進(jìn)入相關(guān)國(guó)際組織的議事日程，為加強(qiáng)對(duì)養(yǎng)殖業(yè)抗生素使用的管理，各國(guó)際組織都成立了相應(yīng)的耐藥性特設(shè)工作組，并定期召開(kāi)相關(guān)會(huì)議和制定相關(guān)文件。

1999年5 月，國(guó)際獸醫(yī)局成立了抗生素耐藥性特設(shè)工作組，設(shè)定了包括控制并減少耐藥性產(chǎn)生的方法（抗生素合理使用）；對(duì)動(dòng)物及公共衛(wèi)生相關(guān)的危險(xiǎn)性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理；監(jiān)測(cè)計(jì)劃及實(shí)驗(yàn)室方法間的協(xié)調(diào)；改善對(duì)全世界抗生素耐藥性知識(shí)的認(rèn)識(shí)（數(shù)據(jù)收集）等職權(quán)范圍。

2006年7 月食品法典委員會(huì)（CAC）第29屆會(huì)議設(shè)立了政府間抗生素耐藥性特設(shè)工作組，該工作組和食品衛(wèi)生法典委員會(huì)、食品獸藥殘留法典委員會(huì)有交叉聯(lián)系，旨在提供以科學(xué)為依據(jù)的指導(dǎo)，評(píng)估食品和飼料中存在的（通過(guò)食品及飼料傳遞的）耐藥微生物及耐藥基因給人體健康帶來(lái)的危險(xiǎn)性，并提供適當(dāng)?shù)奈ｋU(xiǎn)管理咨詢(xún)。并且要求從2007年起，在4年內(nèi)完成該項(xiàng)工作。

獸藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（VICH）是一個(gè)由OIE幫助成立的協(xié)調(diào)獸用藥品注冊(cè)要求的3邊（歐盟-美國(guó)-日本）機(jī)構(gòu)。VICH下設(shè)9個(gè)專(zhuān)家工作組，其中包括抗生素耐藥性專(zhuān)家工作組，該工作組負(fù)責(zé)針對(duì)耐藥性問(wèn)題提出建議、制定國(guó)際公認(rèn)的管理和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

各國(guó)際組織不僅有自己執(zhí)行職責(zé)的特設(shè)機(jī)構(gòu)，各組織間還不斷的進(jìn)行交流和合作，尤其是WHO、OIE和FAO等涉及公共衛(wèi)生和食品安全的重要組織，先后召開(kāi)了多次國(guó)際聯(lián)合專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì)來(lái)討論非人類(lèi)用抗生素耐藥性的有關(guān)問(wèn)題，并制定了一系列管理策略。1997年，在柏林召開(kāi)的世界衛(wèi)生組織會(huì)議倡議在動(dòng)物飼料中謹(jǐn)慎使用抗生素，以減少病原菌抗藥性的擴(kuò)散。同年3月，國(guó)際糧農(nóng)組織在巴黎召開(kāi)會(huì)議，會(huì)議確定通過(guò)“風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)處理、慎用抗生素和抗藥性檢測(cè)”來(lái)控制飼料中使用抗生素對(duì)公眾健康的威脅。會(huì)議提議成立歐洲細(xì)菌抗藥性檢測(cè)體系，以發(fā)現(xiàn)對(duì)抗生素具有抗藥性的病原菌。耐藥性問(wèn)題是一個(gè)多因素問(wèn)題，需要多方位和多機(jī)構(gòu)聯(lián)合采取措施加以解決。因此，WH0和FA0、0IE共同考慮關(guān)于非人類(lèi)用抗生素耐藥性問(wèn)題，于2003年和2004年在瑞士日內(nèi)瓦召開(kāi)了關(guān)于“非人類(lèi)用抗生素使用與耐藥性”兩次次研討會(huì)，專(zhuān)家普遍認(rèn)為非人類(lèi)用抗生素的使用導(dǎo)致動(dòng)物性食品中耐藥菌的產(chǎn)生，通過(guò)食源性途徑和其他途徑耐藥菌株最終可以從動(dòng)物轉(zhuǎn)移到人。非人類(lèi)用抗生素使用和耐藥性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該作為人類(lèi)安全評(píng)估的一部分；應(yīng)考慮建立每種抗生素→動(dòng)物→病原體耐藥臨界值；WHO負(fù)責(zé)制定“人醫(yī)上極重要的抗生素目錄”，OIE負(fù)責(zé)制定“獸醫(yī)上重要的抗生素目錄”等。

2.2 歐盟

1986年，瑞典成為首個(gè)在動(dòng)物飼料中部分禁用AGP（抗生素生長(zhǎng)促進(jìn)劑）的國(guó)家。1991年，法國(guó)政府規(guī)定，進(jìn)口的鴨、鵝產(chǎn)品必須具備無(wú)抗生素殘留證明。1998年底，歐盟委員會(huì)頒布了桿菌肽鋅、螺旋霉素、維吉尼亞霉素和泰樂(lè)菌素4種抗生素在畜禽飼料中作為生長(zhǎng)促進(jìn)劑使用的禁令，禁令自1999年7月1日起生效。這4種抗生素占動(dòng)物抗生素市場(chǎng)總份額的80%。同時(shí)歐盟關(guān)于一些抗球蟲(chóng)藥的使用許可在1999年到期后將不再延期。除了幾種廣泛使用的抗球蟲(chóng)藥，允許在飼料中繼續(xù)使用的抗生素促生長(zhǎng)劑只有莫能霉素、鹽霉素、黃霉素和卑霉素4種。歐盟認(rèn)為，這4種藥在當(dāng)前的人藥體系中不重要，不會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)致病菌產(chǎn)生抗藥性。從2006年1月1日起，歐盟全面禁止食品動(dòng)物使用抗生素促生長(zhǎng)飼料添加劑，抗生素只能用于治療目的。

在歐盟成員國(guó)中，在食源性動(dòng)物抗生素使用管理方面走在最前列的是出口豬肉大國(guó)——丹麥。1998年4月，丹麥豬肉行業(yè)宣布35 kg以上生豬自愿停止使用一切抗生素飼料；同年，丹麥政府開(kāi)始對(duì)使用抗生素的豬收稅。2000年，丹麥政府下令，所有動(dòng)物，不論大小，一律禁用抗生素飼料。禁用當(dāng)年，豬出現(xiàn)大量病患，治療用抗生素使用量比1999年多了20多t。不過(guò)，另一數(shù)據(jù)更值得關(guān)注：動(dòng)物抗生素（包含抗生素飼料和治療用抗生素）的年使用量，從1995年的210t，降至2000年的96t。此后，丹麥養(yǎng)殖業(yè)者通過(guò)改善飼料、打造環(huán)境舒適的豬舍等措施，最終使治療用抗生素的使用量也降低了。禁用抗生素飼料不僅讓丹麥?zhǔn)秤萌飧踩?，還讓丹麥人感染耐藥性腸球菌的數(shù)量不斷減少。

據(jù)《英國(guó)抗生素應(yīng)用以及若干人畜病原耐藥性的概況：2007》報(bào)告，從2004年到2007年，英國(guó)平均每t用于生產(chǎn)食品的屠宰動(dòng)物活重所分?jǐn)偟目股劁N(xiāo)售量從80g降低到60g。

2.3 美國(guó)

美國(guó)是世界最大的畜禽產(chǎn)品出口國(guó)之一，在制定抗生素促生長(zhǎng)劑和治療用藥物的使用標(biāo)準(zhǔn)方面具有舉足輕重的地位。美國(guó)所考慮的措施集中于使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略來(lái)保護(hù)人類(lèi)健康，同時(shí)承認(rèn)飼用抗生素對(duì)改善人類(lèi)健康，提供大量而廉價(jià)的肉蛋奶都是很重要的。但在超級(jí)細(xì)菌危害日益發(fā)展的情況下，美國(guó)生產(chǎn)商和動(dòng)物藥物管理部門(mén)與公眾加強(qiáng)了抗生素促生長(zhǎng)劑的安全性方面的溝通。美國(guó)對(duì)抗生素的安全性評(píng)估和耐藥性監(jiān)測(cè)非常嚴(yán)格，如果發(fā)現(xiàn)耐藥菌特別是超級(jí)細(xì)菌產(chǎn)生，便采取相應(yīng)的措施，包括收回藥物使用許可證等。1996年由美國(guó)FDA、疾病控制和預(yù)防中心、農(nóng)業(yè)部協(xié)作成立了國(guó)家抗生素耐藥性檢控體系。該機(jī)構(gòu)已開(kāi)始實(shí)施一系列研究項(xiàng)目，包括飼料中通過(guò)食物鏈傳播的病原菌的檢測(cè)新方法，以及這些病菌獲得耐藥性的機(jī)理?，F(xiàn)在慎用抗生素原則與流行病學(xué)和微生物學(xué)檢控一道構(gòu)成了美國(guó)防止抗生素促生長(zhǎng)劑引起耐藥性的首要防線。2002年，美國(guó)政府也出臺(tái)了針對(duì)養(yǎng)殖業(yè)促生長(zhǎng)目的抗生素安全性評(píng)估的專(zhuān)門(mén)指導(dǎo)方針。

2008年獸藥用戶(hù)收費(fèi)修正案（ADUFA）第105章修正了美國(guó)食品、藥物與化妝品法案第512章，要求應(yīng)用含有抗生素活性成分新獸藥的申請(qǐng)商向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交年度報(bào)告，報(bào)告需要包括食源性動(dòng)物用藥中每種成分的用量及銷(xiāo)售情況，還要包括產(chǎn)品經(jīng)銷(xiāo)商的信息。制定該項(xiàng)立法以幫助FDA分析人類(lèi)和食源性動(dòng)物用藥的持續(xù)相互作用（包括耐藥性）、功效和安全性。ADUFA第105章將FDA年度匯總報(bào)告的信息公開(kāi)化。

2.4 中國(guó)

2005年10月28 日，中國(guó)農(nóng)業(yè)部發(fā)布的“獸藥地方標(biāo)準(zhǔn)廢止目錄”中禁止萬(wàn)古霉素、頭孢哌酮、頭孢噻肟等人用抗生素用于食源性動(dòng)物，原因也是耐藥性問(wèn)題，影響動(dòng)物疫病控制、食品安全和人類(lèi)健康（農(nóng)業(yè)部公告第560號(hào)）。2007年4月12日農(nóng)業(yè)部發(fā)布的“關(guān)于淘汰獸藥品種及獸藥安全評(píng)價(jià)品種目錄”中指出，對(duì)甲磺酸培氟沙星、鹽酸洛美沙星、氧氟沙星進(jìn)行安全評(píng)價(jià)，2010年前組織完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和安全評(píng)價(jià)工作，并根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果公布淘汰品種（農(nóng)業(yè)部公告第839號(hào)），防止獸用產(chǎn)生耐藥性可能導(dǎo)致人類(lèi)疾病治療失敗，這表明中國(guó)已經(jīng)開(kāi)始關(guān)注獸用抗生素耐藥性問(wèn)題[3]。但相比一些發(fā)達(dá)國(guó)家而言，我國(guó)在這方面還存在很大的差距：沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的工作組來(lái)進(jìn)行耐藥性的管理；雖然制定了《中華人民共和國(guó)獸藥管理?xiàng)l例》、《飼料和飼料添加劑管理?xiàng)l例》、《獸藥注冊(cè)辦法》，且涉及到耐藥性問(wèn)題，但并沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的規(guī)定和指南；沒(méi)有完善的管理制度，抗生素濫用、誤用很?chē)?yán)重；也沒(méi)有建立獸用抗生素耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和耐藥性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系；沒(méi)有對(duì)抗生素進(jìn)行分級(jí)；教育和培訓(xùn)工作做得不到位。

2.5 其他國(guó)家

一些國(guó)家針對(duì)耐藥性問(wèn)題也采取了一系列措施，包括成立耐藥性管理工作組、制定相關(guān)文件指南和召開(kāi)相關(guān)會(huì)議、進(jìn)行耐藥性風(fēng)險(xiǎn)分析、建立耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、對(duì)抗生素進(jìn)行分級(jí)、慎用抗生素等，但是各個(gè)國(guó)家又不盡相同。加拿大和澳大利亞則在這些措施上有許多相似之處，首先由抗生素相關(guān)的委員會(huì)遞交食品動(dòng)物抗生素使用與耐藥性產(chǎn)生的相關(guān)報(bào)告，然后聯(lián)邦政府根據(jù)遞交的報(bào)告進(jìn)行考察商討，發(fā)布回應(yīng)文件，召開(kāi)研討會(huì)，最后提出建議和措施。

3 展望

食源性動(dòng)物的超級(jí)細(xì)菌防控問(wèn)題是一個(gè)涉及全球的復(fù)雜問(wèn)題，需要國(guó)際組織及有關(guān)各國(guó)的協(xié)調(diào)一致，需要國(guó)際社會(huì)共同努力，在防控已發(fā)現(xiàn)超級(jí)細(xì)菌的同時(shí)，減少因?yàn)E用抗生素而產(chǎn)生新的超級(jí)細(xì)菌的可能。我國(guó)在這方面才剛起步，相關(guān)部門(mén)應(yīng)該積極學(xué)習(xí)歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家（地區(qū)）的先進(jìn)做法，加大管理力度，并引導(dǎo)和規(guī)范各行業(yè)相關(guān)人員都要積極參與，共同降低獸用抗生素耐藥性的產(chǎn)生和蔓延，保護(hù)動(dòng)物和人類(lèi)健康和食品安全。

（1）農(nóng)業(yè)部及有關(guān)部門(mén)應(yīng)該成立專(zhuān)門(mén)的獸藥使用工作小組來(lái)負(fù)責(zé)解決濫用抗生素的問(wèn)題，加強(qiáng)對(duì)獸用抗生素的全程管理，控制抗生素的生產(chǎn)和使用規(guī)模。

（2）建立覆蓋全國(guó)的大型食源性動(dòng)物細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，定期發(fā)布監(jiān)測(cè)公報(bào)，做好抗生素耐藥性監(jiān)測(cè)和抗生素使用量監(jiān)測(cè)及耐藥性產(chǎn)生后的應(yīng)對(duì)措施。

（3）制定全面實(shí)施執(zhí)業(yè)獸醫(yī)制度與獸藥處方制度，加強(qiáng)基層獸醫(yī)培訓(xùn)，加強(qiáng)養(yǎng)殖戶(hù)的教育和引導(dǎo)，改善飼養(yǎng)管理，增強(qiáng)動(dòng)物的抗病力，搞好預(yù)防接種，減少抗生素的使用。

（4）范抗生素的使用，在規(guī)定的使用對(duì)象、劑量、期限等范圍內(nèi)使用，遵守休藥期，決不能出現(xiàn)人藥獸用。

（5）加強(qiáng)進(jìn)口肉類(lèi)和活食源性動(dòng)物的檢驗(yàn)檢疫，建立進(jìn)境動(dòng)物源性食品中抗生素殘留和細(xì)菌耐藥性的檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)，防止引起超級(jí)細(xì)菌產(chǎn)生的國(guó)外因素進(jìn)入。

（6）依法嚴(yán)懲濫用抗生素的養(yǎng)殖者和銷(xiāo)售藥物殘留超標(biāo)動(dòng)物產(chǎn)品的違法行為。

（7）加強(qiáng)研究中草藥等抗生素替代藥物。

（8）加強(qiáng)國(guó)際上的交流和合作，參照國(guó)際上的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定，根據(jù)中國(guó)的具體情況制定合理的措施予以實(shí)施。

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