乳腺癌靶向治療藥物的研究進(jìn)展

唐靜，祖旭宇（1.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院藥劑科，衡陽(yáng)市 421002；2.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所，衡陽(yáng)市 421001）

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高居女性腫瘤疾病首位，全世界每年約有50萬(wàn)婦女死于乳腺癌[1]。目前對(duì)于乳腺癌的治療主要有手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌治療等4種手段。用于乳腺癌化療的藥物主要有阿霉素、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶（5-FU）等，這些藥物雖已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的治療，但由于其毒副作用及患者的耐藥性限制了這些藥物的治療效果。近年來(lái)，隨著分子靶向治療藥物的出現(xiàn)以及在臨床的廣泛應(yīng)用，靶向治療在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮了日漸重要的作用。由于靶向治療特異性強(qiáng)，效果顯著，基本不損傷正常組織，因此腫瘤靶向治療是腫瘤治療中最具前景的治療方案。目前針對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的信號(hào)通路進(jìn)行靶向藥物的開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用亦成為乳腺癌治療研究的新熱點(diǎn)。為此，本文就近年來(lái)的乳腺癌靶向治療藥物的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述如下。

1 以人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）為靶點(diǎn)的乳腺癌治療藥物

1.1 赫賽汀

赫賽汀是針對(duì)癌細(xì)胞HER-2基因作為靶點(diǎn)的第1個(gè)分子靶向藥物，其對(duì)HER-2呈陽(yáng)性表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有良好的治療效果，該藥可與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療[1，2]。赫賽汀對(duì)HER-2呈陽(yáng)性表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療機(jī)制可能與以下作用有關(guān):下調(diào)細(xì)胞表面的HER-2蛋白表達(dá)；減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生；抑制HER-2蛋白與受體酪氨酸激酶超家族的其他成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體；通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期素依賴激酶抑制蛋白（p27）和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）相關(guān)蛋白p130的表達(dá)而減少細(xì)胞周期中S期細(xì)胞數(shù)目。盡管赫賽汀在用于HER-2呈陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌治療中取得了突破性進(jìn)展，然而患者可出現(xiàn)對(duì)該藥的耐受性而使其應(yīng)用受到局限。事實(shí)上僅約30%HER-2呈陽(yáng)性表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對(duì)赫賽汀的治療顯示出良好的反應(yīng)，有70%的患者表現(xiàn)出耐受性[3]。赫賽汀耐受性機(jī)制可能與以下原因有關(guān)[4，5]:HER-2胞外結(jié)構(gòu)域的剪切使HER-2喪失與赫賽汀的結(jié)合能力；磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路的增強(qiáng)可改變胞內(nèi)HER-2信號(hào)網(wǎng)絡(luò)；p27在細(xì)胞內(nèi)的缺失可抑制由赫賽汀引起的細(xì)胞周期阻滯；上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)通路可代償HER-2信號(hào)通路的阻斷。進(jìn)一步了解赫賽汀的作用機(jī)制及乳腺癌患者對(duì)赫賽汀產(chǎn)生耐受性的原因，將有利于獲得新的以HER-2信號(hào)通路為靶點(diǎn)的乳腺癌治療藥物。

1.2 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服TKIs，其可與HER-2和EGFR的胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）結(jié)構(gòu)域結(jié)合抑制這2種受體的自磷酸化，拉帕替尼這一功能可抑制受體的激活并影響其下游如PI3K/Akt和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號(hào)通路的傳遞，進(jìn)而影響基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖和凋亡[6，7]。拉帕替尼在臨床應(yīng)用上優(yōu)于赫賽汀的主要原因如下[8]:拉帕替尼作為HER-2和EGFR的雙靶點(diǎn)小分子藥物可以同時(shí)抑制2種受體的酪氨酸激酶活性，故該藥在治療同時(shí)具有HER-2和EGFR高表達(dá)乳腺癌患者時(shí)顯示出較赫賽汀更好的療效。赫賽汀雖然在對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療中具有良好的效果，但其由于分子量的限制無(wú)法突破血腦屏障，故對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移至腦部后患者的治療效果甚微；但作為小分子藥物的拉帕替尼可以通過(guò)血腦屏障，因此，其在對(duì)腦腫瘤轉(zhuǎn)移的治療中顯示出較好的效果[9]。另外針對(duì)HER-2的靶向治療產(chǎn)生的副作用為藥物的心臟毒副作用，在使用赫賽汀的乳腺癌患者中有11%的患者出現(xiàn)心臟功能損傷，而該比例在使用拉帕替尼的患者中只有1.6%[10]。最近有研究[11]聯(lián)合應(yīng)用拉帕替尼和赫賽汀分別治療HER-2呈陽(yáng)性表達(dá)的原發(fā)性乳腺癌和使用赫賽汀后復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療，結(jié)果表明，2藥聯(lián)合應(yīng)用所產(chǎn)生的效果明顯高于單獨(dú)使用其中任何一種藥物。Ⅱ期臨床研究[12]也表明，單獨(dú)使用拉帕替尼治療復(fù)發(fā)性HER-2呈陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌具有良好的療效。2007年3月美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)拉帕替尼作為第1個(gè)HER-2靶向的小分子藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，因此目前評(píng)價(jià)拉帕替尼與化療和內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)乳腺癌的治療效果的較多研究正在進(jìn)行。隨著研究的深入，拉帕替尼在乳腺癌治療中的療效將會(huì)得到進(jìn)一步明確。

1.3 帕妥珠單克隆抗體

帕妥珠單克隆抗體是針對(duì)于HER-2胞外結(jié)構(gòu)域人工合成的單克隆抗體，研究[13]表明帕妥珠單克隆抗體是人類表皮生長(zhǎng)因子受體家族（HERs）成員二聚體形成的抑制劑，而受體胞內(nèi)酪氨酸激酶活性的激活有賴于受體二聚體的形成。有研究[14]指出，人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2和人類表皮生長(zhǎng)因子受體-3二聚體（HER-2/HER-3）的形成可激活PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的形成與發(fā)展。帕妥珠單克隆抗體可阻止HER-2的自體二聚化和與其他受體形成異源二聚體并阻斷其相關(guān)下游信號(hào)通路。Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究[15]證實(shí)，帕妥珠單克隆抗體具有明顯的抗腫瘤效果，該藥物可逆轉(zhuǎn)由赫賽汀引起的HER-2呈陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者的耐藥性[16]。最近的Ⅱ期臨床研究[17]表明，帕妥珠單克隆抗體與赫賽汀聯(lián)合應(yīng)用對(duì)50%的HER-2呈陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌晚期患者及對(duì)赫賽汀耐藥的患者具有明顯效果，這些結(jié)果表明這2種藥物的聯(lián)合應(yīng)用在乳腺癌治療中具有明顯的協(xié)同作用。2011年7月羅氏公司的公議報(bào)告中指出，其Ⅲ期臨床研究表明，在手術(shù)前帕妥珠單克隆抗體與赫賽汀和多西他賽三者的聯(lián)合使用較赫賽汀和多西他賽的聯(lián)合使用更明顯地改善了乳腺癌患者的病理指數(shù)。

2 以磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號(hào)通路為靶點(diǎn)的乳腺癌治療藥物

PI3K/Akt/mTOR作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖生長(zhǎng)的調(diào)控，與腫瘤的形成發(fā)展密切相關(guān)。具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體如胰島素樣生長(zhǎng)受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體及內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體等是PI3K/Akt/mTOR通路的上游分子，這些受體的激活可以磷酸化PI3K和Akt，激活PI3K/Akt信號(hào)通路下游分子，促進(jìn)細(xì)胞增殖。mTOR是PI3K/Akt信號(hào)通路下游的重要靶分子，是一種重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其可以磷酸化并激活真核轉(zhuǎn)錄起始因子結(jié)合蛋白（4EBP1），此外該激酶還可以通過(guò)正反饋磷酸化Akt，進(jìn)一步增強(qiáng)PI3K/Akt/mTOR通路的活性。人們已在包括乳腺癌在內(nèi)的多種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路的異常激活，同時(shí)這種異常激活還被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌患者對(duì)傳統(tǒng)治療方法及內(nèi)分泌治療產(chǎn)生的耐受性密切相關(guān)。

考慮到PI3K/Akt/mTOR通路在乳腺腫瘤形成發(fā)展和腫瘤患者耐藥性形成中的重要作用，針對(duì)于該信號(hào)通路中相關(guān)分子設(shè)計(jì)抑制劑將有可能獲得靶向性良好的乳腺癌治療藥物，如針對(duì)于PI3K設(shè)計(jì)的抑制劑如渥曼青霉素和LY294002等藥物已經(jīng)進(jìn)行了相關(guān)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明這些藥物具有抗腫瘤活性[18]，但由于其低溶解性、不穩(wěn)定性和較大毒副作用限制了其臨床應(yīng)用。哌立福新是一種口服合成藥物，其可以阻止Akt在胞膜上的募集，并抑制Akt對(duì)下游分子的激活能力。臨床模型研究[18]表明，哌立福新可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)而控制乳腺癌的發(fā)展。

相對(duì)于PI3K/Akt/mTOR通路中其他作用分子，針對(duì)于mTOR設(shè)計(jì)的抑制劑最為廣泛。雷帕霉素是第1個(gè)被設(shè)計(jì)出的具有抑制mTOR活性的靶向藥物，該藥物由于具有抗真菌活性能力和抑制機(jī)體免疫能力等特征被作為免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于器官移植。同時(shí)雷帕霉素還被發(fā)現(xiàn)能抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，但由于其低溶解性和不穩(wěn)定性限制了其在腫瘤治療中的應(yīng)用[19]。馱瑞塞爾是雷帕霉素的酯衍生物，2007年由FDA批準(zhǔn)其作為腫瘤治療藥物用于腎細(xì)胞癌的治療。依維莫司是雷帕霉素羥乙基醚衍生物，常被用作腎臟和心臟移植術(shù)中的免疫抑制劑。馱瑞塞爾和依維莫司都具有抗腫瘤作用，均可通過(guò)與一種藥物結(jié)合蛋白（FKBP-12）的結(jié)合抑制mTOR活性[18]。臨床研究[20]數(shù)據(jù)表明，馱瑞塞爾和依維莫司可以抑制多種乳腺癌細(xì)胞的增殖，而進(jìn)一步的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)[21]證實(shí)這2種衍生物對(duì)晚期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有良好的治療效果。此外，以mTOR抑制劑與其他靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用治療乳腺癌的臨床研究也已開(kāi)展多年，如馱瑞塞爾與來(lái)曲唑聯(lián)合用藥是否優(yōu)于來(lái)曲唑單獨(dú)應(yīng)用能更加有效提高轉(zhuǎn)移性乳腺患者的生存期的Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行[21]。

3 以細(xì)胞周期依賴性激酶為靶點(diǎn)的乳腺癌治療藥物

細(xì)胞周期素（Cyclins）與細(xì)胞周期激酶（CDK）的有序結(jié)合與分離對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控具有重要作用。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，人類乳腺癌的發(fā)生，常伴有細(xì)胞周期素D1（CycinD1）基因的高表達(dá)，乳腺細(xì)胞的規(guī)律性增殖和生長(zhǎng)，受周期依賴性激酶的活化和滅活的影響，故針對(duì)Cyclin D1進(jìn)行的干預(yù)研究，是乳腺癌靶向治療的重點(diǎn)之一。

CDK抑制劑黃酮吡多與多種信號(hào)傳遞抑制劑如PI3K、蛋白激酶C（PKC）和環(huán)氧合酶-2（COX-2）等信號(hào)分子的抑制劑聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行乳腺癌治療的臨床前研究[22]結(jié)果表明，黃酮吡多是一個(gè)具有前景的乳腺癌治療靶向藥物，而HER-2的表達(dá)對(duì)于黃酮吡多與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。對(duì)高表達(dá)HER-2的乳腺癌細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用黃酮吡多和赫賽汀可有效地抑制細(xì)胞DNA的合成和細(xì)胞增殖。而在SKBR3乳腺癌細(xì)胞中聯(lián)合使用黃酮吡多和赫賽汀較分別單獨(dú)用藥可更加有效地抑制MAPK/Akt信號(hào)通路，減少細(xì)胞內(nèi)Cyclin D1的表達(dá)和細(xì)胞周期依賴性激酶的活性；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)這2種藥物的聯(lián)合應(yīng)用可特異性抑制Akt的磷酸化[22]。此外研究[23]還表明，EGFR是黃酮吡多和赫賽汀協(xié)同作用的潛在作用靶點(diǎn)。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)[24]中發(fā)現(xiàn)，黃酮吡多具有治療多種人類腫瘤疾病的潛能，但由于其較大的毒副作用，研究人員正在開(kāi)展該藥物與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用研究以降低其毒性作用。目前黃酮吡多與多西他賽聯(lián)合用藥的毒性及藥動(dòng)學(xué)研究正在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行[24]。

4 以血管新生過(guò)程為靶點(diǎn)的乳腺癌治療藥物

4.1 貝伐珠單克隆抗體

血管新生是許多實(shí)體瘤生長(zhǎng)的前提條件，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是血管新生的關(guān)鍵因素。VEGF與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其高表達(dá)使乳腺癌患者對(duì)化療和內(nèi)分泌治療具有耐受性，與p53的缺失和HER-2的擴(kuò)增存在關(guān)聯(lián)性[25]。于2004年FDA批準(zhǔn)上市的貝伐珠單抗是抗VEGF的單克隆抗體，其可與循環(huán)中的VEGF結(jié)合，抑制血管新生，阻斷對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的血液供應(yīng)，使之無(wú)法在體內(nèi)散播或轉(zhuǎn)移。在隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[26]中顯示，貝伐珠單抗和化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用能增加抗乳腺腫瘤的活性。貝伐珠單抗是第1個(gè)用于腫瘤治療的血管新生抑制劑，為證實(shí)其在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性，人們開(kāi)展了大量臨床研究。最近的Meta分析表明[26]，貝伐珠單抗與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用可有效改善乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和客觀應(yīng)答率（ORR），但對(duì)患者的整體生存期的改善沒(méi)有明顯作用。

4.2 TKIs舒尼替尼和索拉非尼

舒尼替尼和索拉非尼作為2種新的TKIs可抑制與血管新生相關(guān)的多種酪氨酸激酶受體如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFRs）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFRs）的活性，目前多組Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，以研究這2種酪氨酸激酶抑制劑與化療藥物聯(lián)合在治療乳腺癌中的有效性和安全性[26]。

5 結(jié)語(yǔ)

對(duì)乳腺癌發(fā)病機(jī)制的深入闡明，極大地促進(jìn)了新型乳腺癌靶向藥物的開(kāi)發(fā)，本文對(duì)目前處于前沿研究的乳腺癌治療的靶向藥物進(jìn)行了綜述。由于乳腺癌發(fā)病原因的復(fù)雜性，針對(duì)單一靶點(diǎn)所設(shè)計(jì)的靶向藥物，在臨床應(yīng)用往往存在如藥物耐受性和較大毒副作用等缺陷而無(wú)法滿足臨床治療需要，故許多靶向藥物雖在體外研究及動(dòng)物模型上呈現(xiàn)較好效果，然而在臨床研究和應(yīng)用中效果不盡人意而導(dǎo)致藥物研發(fā)的失敗。目前多靶點(diǎn)乳腺癌治療藥物的設(shè)計(jì)已成為乳腺癌靶向藥物研究的前沿和熱點(diǎn)，其中一些多靶點(diǎn)藥物已經(jīng)顯示出對(duì)乳腺癌治療的潛能[27]，對(duì)于這些藥物作用機(jī)制的深入了解及對(duì)相關(guān)藥物結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步改造將有助于獲得臨床效果更加優(yōu)越的乳腺癌治療藥物。

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