中醫(yī)藥治療偏頭痛實(shí)驗(yàn)研究概況*

付秋菊 楊德功 徐重白

1南京中醫(yī)藥大學(xué)（江蘇南京210028）

2江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（江蘇南京210028）

偏頭痛是一種原發(fā)性疾病，其特征是發(fā)作性的、多為偏側(cè)的、中重度、搏動(dòng)樣頭痛，一般持續(xù)4～72h，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或活動(dòng)可加重頭痛，安靜環(huán)境中休息則可緩解頭痛［1］。本病的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前主要有血管學(xué)說(shuō)、神經(jīng)學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)等。近年來(lái)基于三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)和遺傳學(xué)說(shuō)的研究報(bào)道較多見。另外，探討血管內(nèi)皮功能［2］、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能［3］、血小板功能［4］、離子通道［5］等與偏頭痛之間關(guān)系亦是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥治療偏頭痛的有效性和安全性已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同，尤其是隨著近年來(lái)動(dòng)物模型、蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其藥理機(jī)制得到較好闡釋?，F(xiàn)從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型及中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)藥理研究方面進(jìn)行綜述。

1 動(dòng)物模型

偏頭痛的病理生理機(jī)制復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ投嘣?，包括血管源性模型（麻醉豬頸動(dòng)靜脈吻合和犬頸外動(dòng)脈床模型）、皮質(zhì)擴(kuò)散抑制（CSD）模型（通過(guò)K+、機(jī)械刺激、電刺激或內(nèi)皮素-1誘發(fā)CSD）、神經(jīng)血管（TVS）相關(guān)模型（三叉神經(jīng)節(jié)電刺激、腦膜化學(xué)刺激或上矢狀竇電刺激）、硝酸甘油（GNT）大鼠模型、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型（Cacnagla小鼠模型和 Atpla2小鼠模型）［6］、利血平化低5-羥色胺伴局部腦血管痙攣小鼠模型。此外還有具有中醫(yī)特色的肝陽(yáng)上亢證偏頭痛模型［7］。對(duì)于GNT模型，皮下注射硝酸甘油10mg/kg偏頭痛癥狀最明顯，是成功的大鼠偏頭痛模型［8］。因其具有易于獲得、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、相似性好、適用性強(qiáng)等特點(diǎn)，近年來(lái)常被用來(lái)作為中醫(yī)藥治療偏頭痛藥效評(píng)價(jià)和藥理研究的實(shí)驗(yàn)工具。幾種模型從不同角度模擬了偏頭痛的病理生理改變，模型動(dòng)物的體征及行為表現(xiàn)各有特點(diǎn)，其中GNT模型動(dòng)物的體征與偏頭痛肝陽(yáng)上亢證、風(fēng)火上擾證類似，適用于平肝、清熱、息風(fēng)潛陽(yáng)立法的中藥研究。而利血平化低5-羥色胺伴局部腦血管痙攣小鼠偏頭痛模型與中醫(yī)虛寒證、血瘀證類似，研究具有溫經(jīng)散寒、活血化瘀、益氣溫陽(yáng)功效的中藥宜選用該模型［9］。有學(xué)者認(rèn)為，不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途哂胁煌Ф?，中藥新藥研究?yīng)結(jié)合模型自身特點(diǎn)綜合評(píng)價(jià)藥物的療效：預(yù)防作用性中藥可選用CSD模型和GTN模型，治療作用性中藥研究可選用TVS相關(guān)模型和GTN模型［6］。也有學(xué)者認(rèn)為，用于抗偏頭痛中藥評(píng)價(jià)的動(dòng)物模型必須能夠體現(xiàn)本病不同時(shí)期的病理特點(diǎn)，而現(xiàn)有的模型只是針對(duì)偏頭痛發(fā)病過(guò)程中某一階段病理變化建立的，主張建立具有時(shí)相性特點(diǎn)的偏頭痛模型，從而更好地體現(xiàn)中醫(yī)藥防治偏頭痛通過(guò)多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用的優(yōu)勢(shì)［10］。

2 中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)藥理研究

2.1 對(duì)單胺類、神經(jīng)肽類、血管活性物質(zhì)的影響中藥頭痛片可通過(guò)舒張K+、5-羥色胺及腎上腺素能α1受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血管收縮而發(fā)揮治療偏頭痛的作用［12］。大川芎丸治療偏頭痛可能機(jī)制之一是通過(guò)抑制低5-羥色胺狀態(tài)下NO導(dǎo)致腦血管的過(guò)度擴(kuò)張而實(shí)現(xiàn)［14］。不同劑量的天舒膠囊無(wú)論是治療還是預(yù)防給藥方式，與對(duì)照組比較，均在一定程度抑制了大鼠血漿NO、一氧化氮合酶（NOS）、降鈣素相關(guān)基因肽（CGRP）的升高（P<0.05），其抑制三叉神經(jīng)脊束核NOS和CGRP表達(dá)的激活，從而對(duì)抗血管活性物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)水平的失常，緩解偏頭痛癥狀［13］。頭風(fēng)愈滴丸能明顯降低GTN模型大鼠腦組織中多巴胺的含量，升高去甲腎上腺素的含量；升高不同模型腦組織5-羥色胺的含量，從而通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，糾正相關(guān)失調(diào)，緩解神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生，改善頭痛癥狀［14］。

2.2 對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)的影響李智等［7］利用雙向凝膠電泳和質(zhì)譜技術(shù)分析天麻鉤藤飲治療偏頭痛肝陽(yáng)上亢證大鼠下丘腦的蛋白質(zhì)表達(dá)的差異，鑒定出5個(gè)差異表達(dá)的蛋白質(zhì)可能與天麻鉤藤飲治療偏頭痛肝陽(yáng)上亢證的作用有關(guān)，包括β微管蛋白（Beta tubulin）、突觸小體膜聯(lián)合25K蛋白 （synaptosomal-associated 25K protein）等。鐘廣偉等［15］在探討平肝潛陽(yáng)方對(duì)偏頭痛肝陽(yáng)上亢證大鼠血淋巴細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)的影響實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步鑒定得到11個(gè)差異表達(dá)的蛋白質(zhì)，包括乙醇脫氫酶3，糖原磷酸化酶，ATP合酶D鏈，膜聯(lián)蛋白-3，泛素，中性粒細(xì)胞防御素4前體，黑素瘤相關(guān)性E2抗原，熱休克蛋白-27，膜蛋白-A1，硫氧還蛋白過(guò)氧化物-Ⅱ，谷胱甘肽合成轉(zhuǎn)移酶片段，其中熱休克蛋白-27、膜聯(lián)蛋白-A1和硫氧還蛋白過(guò)氧化物-Ⅱ與中醫(yī)肝陽(yáng)上亢證的發(fā)生密切相關(guān)。李臻琰等［16］發(fā)現(xiàn)，針刺肝經(jīng)組、膽經(jīng)組及三焦經(jīng)組與模型組比較，均能明顯降低腦干組織中腦干組織G蛋白亞基Gsa蛋白含量，而升高腦干組織G蛋白亞基Gia蛋白含量，而針刺膽經(jīng)組G蛋白含量變化最為明顯，從而認(rèn)為偏頭痛發(fā)作可能與大鼠腦干組織G蛋白信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，針刺介導(dǎo)的G蛋白信號(hào)通路可能是其防治偏頭痛的重要機(jī)制之一。

2.3 對(duì)基因表達(dá)水平的影響萸冰制劑可明顯抑制GTN模型大鼠下丘腦、腦干、脊髓、心臟中早快基因c-fos表達(dá)而減輕頭痛癥狀［17］。針刺TVS模型大鼠雙側(cè)太沖、陽(yáng)陵泉20min，采用疏密度，電流強(qiáng)度0.3～0.6mA，留針20min可使誘導(dǎo)型一氧化氮合酶mRNA表達(dá)明顯減弱，5-羥色胺1FmRNA表達(dá)顯著增強(qiáng)，通過(guò)對(duì)調(diào)控腦內(nèi)5-羥色胺1F和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶mRNA表達(dá)的而發(fā)揮防治偏頭痛的作用［18］。

2.4 糾正血小板功能異常李冀等［19］通過(guò)大鼠體外血栓形成實(shí)驗(yàn)，大鼠血小板聚集功能實(shí)驗(yàn)研究疏解少陽(yáng)、袪風(fēng)止痛法對(duì)血小板聚集功能的影響，結(jié)果表明疏解少陽(yáng)（柴胡、黃芩、半夏、甘草）、袪風(fēng)止痛（川芎、天麻、細(xì)辛、全蝎、蜈蚣）法全方組能顯著抑制大鼠體外血栓形成和二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集功能，且隨著給藥劑量的增加，抑制作用亦隨之增加，有量效趨勢(shì)。本方的抑制作用并非藥效簡(jiǎn)單相加而成，而是通過(guò)藥物之間的配伍作用而達(dá)到的。

2.5 對(duì)腦膜炎細(xì)胞的影響周明眉等［20］發(fā)現(xiàn)大川芎方能夠顯著減少硝酸甘油型偏頭痛大鼠5h內(nèi)撓頭次數(shù)，并能顯著減少大鼠硬腦膜單位面積炎細(xì)胞數(shù)目，明顯減少硬腦膜5個(gè)視野中肥大細(xì)胞數(shù)目，提示大川芎方能夠減少硬腦膜炎癥而治療偏頭痛。

2.6 微量元素袁慧等［21］發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)腦寧膠囊中銅、鋅、錳、鐵、鈷、鎳、鉻回收率為（95.6±4.5）%～（103.0±5.7）%，其含量均明顯高于植物類中藥中相應(yīng)元素的含量，鎮(zhèn)腦寧膠囊治療血管神經(jīng)性頭痛可能與其補(bǔ)充元素及川芎嗪、藁本揮發(fā)油的作用有關(guān)。

3 結(jié) 語(yǔ)

動(dòng)物模型的出現(xiàn)為中藥新藥的研發(fā)提供了良好的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，尤其是隨著蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥新藥的開發(fā)和研究更是遇到了新的契機(jī)，目前不乏運(yùn)用各種動(dòng)物模型為工具以評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療偏頭痛療效、闡述其作用機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究，取得了一定成果。然而，科研中也存在著一些問(wèn)題。首先，偏頭痛是一種以主觀感受為主的疾病，誘發(fā)的動(dòng)物模型尚不能完全模擬人的偏頭痛發(fā)作，因此對(duì)藥物藥理機(jī)制的闡釋不可避免的存在一定程度的偏移。其次，實(shí)驗(yàn)研究之間的橫向比較因動(dòng)物模型的選擇多樣而缺乏可比性。再次，目前存在的動(dòng)物模型在一定程度上局限了中醫(yī)藥辨證論治優(yōu)勢(shì)的體現(xiàn)，期待適合并體現(xiàn)中醫(yī)特色的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕ⅰＶ嗅t(yī)藥防治偏頭痛的認(rèn)可和推廣，更有待于借助現(xiàn)代分子生物學(xué)的最新技術(shù)成果，進(jìn)行更深更細(xì)致的研究。

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