乏氧調(diào)控因子miR-210的研究進(jìn)展*

楊 巍

(蘇州大學(xué)放射醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院放射生物學(xué)教研室，江蘇 蘇州 215123)

乏氧調(diào)控因子miR-210的研究進(jìn)展*

楊 巍△

(蘇州大學(xué)放射醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院放射生物學(xué)教研室，江蘇 蘇州 215123)

微小RNA; 乏氧; 乏氧誘導(dǎo)因子; 基因表達(dá)

乏氧是實(shí)體腫瘤發(fā)展過(guò)程中的普遍現(xiàn)象，腫瘤乏氧細(xì)胞的存在使腫瘤對(duì)放化療的抗性增加，更容易侵襲和轉(zhuǎn)移。乏氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors, HIF)調(diào)控能量代謝、細(xì)胞周期進(jìn)程和凋亡等相關(guān)基因表達(dá)使細(xì)胞更加適應(yīng)缺氧微環(huán)境，在相關(guān)酶或因子的變化過(guò)程中起中樞紐帶作用。miR-210也參與調(diào)控乏氧細(xì)胞的生物學(xué)功能，在乏氧條件下的表達(dá)變化顯著，無(wú)細(xì)胞特異性，已被證實(shí)在不同種類(lèi)的乏氧腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中均以依賴(lài)HIF-1的方式表達(dá)上調(diào)，是目前倍受關(guān)注的乏氧誘導(dǎo)型miRNA分子[1]。本文對(duì)乏氧過(guò)程中miR-210表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制及其生物學(xué)功能作一綜述。

1 乏氧與miRNA

乏氧是指由高海拔、貧血或異常的、不充分的血液供給等生理和病理狀態(tài)引起的可利用氧減少或氧分壓降到臨界值以下的狀態(tài)，可限制甚至終止器官、組織和細(xì)胞的生理功能。1955年Thomlinson等提出了人體腫瘤中存在著乏氧區(qū)的假設(shè)，近年來(lái)研究證明，正常組織細(xì)胞的氧分壓為3.2-8.8 kPa，而人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物實(shí)體瘤內(nèi)氧分壓為1.33-4.00 kPa，有些部位甚至低于0.33 kPa，距離毛細(xì)血管150-200 μm以外的腫瘤區(qū)域的氧分壓幾乎為零[2]。

HIF通過(guò)調(diào)節(jié)與代謝、血管發(fā)生、紅細(xì)胞生成、細(xì)胞增殖、分化和凋亡有關(guān)的基因表達(dá)來(lái)調(diào)控細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)。HIF是由1個(gè)對(duì)氧分壓敏感的α亞基(HIF-1α)和1個(gè)組成性的β亞基(HIF-1β)構(gòu)成的異源二聚體，HIF-1β蛋白在正常與乏氧條件下均持續(xù)表達(dá)，HIF-1發(fā)揮作用主要是由HIF-1α亞基的表達(dá)和活性決定的。HIF-1α的蛋白表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性受細(xì)胞內(nèi)氧濃度的精確調(diào)控，發(fā)生在mRNA、蛋白、核定位及轉(zhuǎn)錄激活等不同層次。在缺氧條件下，穩(wěn)定的HIF-1α與HIF-1β相互結(jié)合形成復(fù)合體，調(diào)節(jié)下游與缺氧相適應(yīng)及進(jìn)行自我保護(hù)相關(guān)基因的表達(dá)[3]。

miRNA是一類(lèi)生物體內(nèi)自然生成的非編碼分子，由21-22個(gè)核苷酸組成。在細(xì)胞核內(nèi)，編碼miRNA的基因定位于非編碼轉(zhuǎn)錄本的外顯子或內(nèi)含子區(qū)域，首先轉(zhuǎn)錄形成較長(zhǎng)的帶有帽子結(jié)構(gòu)的pri-miRNA，然后這個(gè)初級(jí)轉(zhuǎn)錄子在RNase Ⅲ Drosha和DiGeorge 綜合征臨界區(qū)域8(DiGeorge syndrome critical region-8, DGCR8)蛋白復(fù)合物作用下被加工為含有60-70核苷酸長(zhǎng)度并具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體miRNA (pre-miRNA)，再通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(exportin-5)到達(dá)胞漿中，在Dicer的參與下形成具有21-22個(gè)核苷酸的成熟雙鏈miRNA。隨后，雙鏈RNA中的1條單鏈會(huì)與蛋白結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex, RISC)。這個(gè)沉默復(fù)合體的核心成分是AGO蛋白(argonaute protein)，該蛋白含有一個(gè)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于RNase H具有催化活性的P元件誘導(dǎo)無(wú)用睪丸(P-element-induced wimpy testis, PIWI)位點(diǎn)，并通過(guò)該位點(diǎn)與miRNA的5′端結(jié)合。RISC通過(guò)5′端第2-8核苷酸與靶mRNA 3′端非翻譯區(qū)(untranslated region, UTR)部分序列的配對(duì)結(jié)合抑制RNA翻譯或降解靶mRNA。miRNA在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)體內(nèi)30%以上的mRNA[4]。miRNA作為發(fā)育、生理、病理狀態(tài)下的調(diào)節(jié)因子參與生物體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝、病毒感染和腫瘤發(fā)生等一系列重要的進(jìn)程，越來(lái)越多的證據(jù)表明miRNA的功能類(lèi)似于癌基因或抑癌基因，在人類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)生過(guò)程中頻繁發(fā)生失調(diào)[5]。

miRNA在乏氧基因調(diào)控過(guò)程中也起重要作用。目前發(fā)現(xiàn)涉及到調(diào)節(jié)HIF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)上、下游基因通路的miRNA包括：調(diào)節(jié)HIF-1α的有miR-199a、miR-17-92簇[6]和miR-20b[7]，受HIF調(diào)節(jié)的有miR-23、miR-24、miR-26、miR107、miR-210和miR-373[8]。2007年首先報(bào)道了乏氧能夠影響miRNA的表達(dá)[9]，隨后這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展迅速，尤其是對(duì)miR-210的研究，幾乎涵蓋了乏氧生物學(xué)的所有領(lǐng)域。miR-210是目前一致公認(rèn)的在乏氧的正?；蚰[瘤細(xì)胞中表達(dá)變化最顯著的miRNA，在生理狀態(tài)下及惡性腫瘤環(huán)境中對(duì)乏氧細(xì)胞的增殖、凋亡、血管生成、DNA損傷修復(fù)和能量代謝起重要作用。

2 乏氧條件下miR-210表達(dá)的調(diào)節(jié)

miR-210的莖環(huán)結(jié)構(gòu)序列位于由11 p 15.5染色體上AK123483基因轉(zhuǎn)錄生成的非編碼RNA的內(nèi)含子內(nèi)。通過(guò)mRNA的5’7-甲基鳥(niǎo)苷帽子、轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)、CpG島和多腺苷酸化位點(diǎn)分析，預(yù)測(cè)人pri-miRNA-210的序列范圍與AK123483基因相似，長(zhǎng)度為2 927 bp。盡管miR-210確切的生物發(fā)生機(jī)制還不是很清楚，但是AK123483的轉(zhuǎn)錄子可能就是pri-miR-210，進(jìn)一步產(chǎn)生pre-miR-210和成熟的miR-210[10]。Pasquale等[11]利用real-time PCR和Northern blotting方法檢測(cè)了1%O2濃度下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中miRNA-210的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)乏氧4 h miRNA-210的表達(dá)即開(kāi)始增高，乏氧48 h的表達(dá)水平比常氧高約35倍。

miR-210受HIF-1α調(diào)控，HIF-1α在接近miRNA-210啟動(dòng)子處直接與轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游大約40bp的乏氧反應(yīng)元件(hypoxia responsive element, HRE)結(jié)合[10]。比較各物種間miR-210核心啟動(dòng)子，高度保守的HRE位點(diǎn)體現(xiàn)了miR-210調(diào)節(jié)乏氧基因表達(dá)的重要性[12]。各物種miR-210的HRE附近的其它一些重要的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)如E2Fl、Oct4和過(guò)氧化小體增殖劑激活型受體γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)也高度保守，因此推測(cè)miR-210在乏氧進(jìn)程中扮演重要角色，與細(xì)胞周期調(diào)控、干細(xì)胞生物學(xué)和能量代謝息息相關(guān)[13]。有趣的是，細(xì)胞在乏氧暴露結(jié)束后1 d，miR-210表達(dá)仍然明顯高于常氧水平。乏氧后miR-210長(zhǎng)期高表達(dá)可能歸因于它特別長(zhǎng)的半衰期[14]。

3 乏氧條件下miR-210的功能

3.1血管生成 實(shí)際上幾乎所有實(shí)體腫瘤都存在刺激血管生成的缺氧部位以維持腫瘤生長(zhǎng)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是腫瘤血管生成的主要調(diào)節(jié)因子之一，受乏氧的調(diào)控[15]。miR-210可能也參與促進(jìn)血管新生的過(guò)程。在乏氧條件下，miR-210抑制其靶分子-受體酪氨酸激酶配體Ephrin A3(EFNA3)表達(dá)，促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)分化產(chǎn)生毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)，并能促進(jìn)VEGF誘導(dǎo)的HUVECs遷移[14]。常氧下，HUVECs內(nèi)miR-210表達(dá)即可促進(jìn)血管形成，表明miR-210本身無(wú)須乏氧誘導(dǎo)就能加強(qiáng)血管新生。另外，在乳腺癌患者中，miR-210的表達(dá)與VEGF、缺氧和血管新生有關(guān)[16]。

3.2干細(xì)胞和分化 缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning, IP)是一種重要的細(xì)胞保護(hù)性刺激。HIF-lα介導(dǎo)的基因表達(dá)對(duì)缺血預(yù)處理發(fā)揮保護(hù)作用至關(guān)重要[17]。作為HIF-lα靶基因的miR-210能夠提高間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)在缺血、缺氧和再氧合預(yù)處理時(shí)的生存能力[18]。在大鼠模型中miR-210表達(dá)增加也與改善移植間充質(zhì)干細(xì)胞的生存能力有關(guān)。miR-210還通過(guò)下調(diào)Fas凋亡通路中的凋亡前調(diào)節(jié)因子caspase-8相關(guān)蛋白2(caspase-8-associated protein 2, Casp8ap2)，抑制間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡。這些研究表明HIF-lα介導(dǎo)的基因表達(dá)與缺血預(yù)處理之間存在密切聯(lián)系。

缺氧是抑制干細(xì)胞分化的重要環(huán)境因子[19]。比較缺氧和常氧條件下小鼠胚胎成纖維細(xì)胞的基因表達(dá)譜，缺氧時(shí)大多數(shù)胚胎干細(xì)胞特異性基因表達(dá)上調(diào)，而胚胎成纖維細(xì)胞特異性基因表達(dá)下調(diào)[20]，這表明缺氧創(chuàng)造了更有效的體細(xì)胞重新編程的微環(huán)境，推測(cè)miR-210在細(xì)胞缺氧條件下可通過(guò)抑制誘導(dǎo)性多能性干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPS)死亡來(lái)加強(qiáng)體細(xì)胞基因重排。有報(bào)道觀(guān)察到miR-210還通過(guò)抑制激活素A受體1B (lB receptor of activin A, AcvRlb)表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[21]?？梢?jiàn)miR-210是一個(gè)多能調(diào)節(jié)因子，能夠通過(guò)抑制細(xì)胞死亡來(lái)調(diào)節(jié)干細(xì)胞的生存，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞分化來(lái)調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化。

3.3細(xì)胞周期調(diào)控 乏氧在某些細(xì)胞中可以通過(guò)HIF-1α引起細(xì)胞周期阻滯[22]。miR-210是HIF-1α依賴(lài)性分子，通過(guò)E2F家族成員E2F3和Myc依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞生長(zhǎng)拮抗因子(antagonist of Myc-dependent transcriptional activation and cell growth, MNT)調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程。E2F3有2個(gè)異構(gòu)體，E2F3a在細(xì)胞周期不同時(shí)段表達(dá)發(fā)生變化，其中G1/S期表達(dá)量最高；而E2F3b在細(xì)胞周期各時(shí)段均為組成性表達(dá)。這2個(gè)異構(gòu)體基因有共同的3’UTR位點(diǎn)，miR-210能調(diào)節(jié)這2個(gè)異構(gòu)體之間的相對(duì)平衡，從而調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程[23]，這是由缺氧引起細(xì)胞周期阻滯的一個(gè)新機(jī)制。

研究表明，miR-210還通過(guò)下調(diào)MNT加快細(xì)胞周期的進(jìn)程[10]。MNT是Myc/Max/Mad網(wǎng)絡(luò)成員之一。MNT與Max形成異二聚體，再通過(guò)與E box DNA序列(CANNTG)結(jié)合抑制Myc靶基因表達(dá)。E2F3是Myc和miR-210的靶分子，表明miR-210能夠在多個(gè)靶點(diǎn)上正性或負(fù)性調(diào)節(jié)Myc通路。乏氧條件下HIFs與c-Myc相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和代謝，因此miR-210能夠精確調(diào)協(xié)Myc信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

3.4抑制DNA損傷修復(fù) 通過(guò)下調(diào)DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因如DNA錯(cuò)配修復(fù)基因1 (MutL homolog 1,MLH1)、DNA錯(cuò)配修復(fù)基因2 (MutS homolog 2,MSH2)和DNA損傷修復(fù)蛋白51 (DNA damage repair protein 51,RAD51)等，乏氧可增加癌細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性。乏氧抑制DNA損傷修復(fù)基因的機(jī)制包括：改變MLH1啟動(dòng)子染色體結(jié)構(gòu)的組蛋白去乙?；贛SH2啟動(dòng)子處由HIF-1α/SP1替代Myc，以及增強(qiáng)RAD51啟動(dòng)子處抑制性E2F4/p130復(fù)合體的結(jié)合[24]。miR-210抑制同源重組修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵基因RAD52的蛋白表達(dá)[8]，但miR-210參與同源重組和癌細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性的直接功能證據(jù)仍不足。

3.5調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體代謝 氧氣充足的情況下，細(xì)胞通過(guò)三羧酸循環(huán)產(chǎn)生能量，1 mol葡萄糖可生成38 moLATP。乏氧條件下，細(xì)胞線(xiàn)粒體代謝受抑，能量產(chǎn)生轉(zhuǎn)為糖酵解途徑，1 mol葡萄糖只生成2 mol ATP。許多乏氧誘導(dǎo)蛋白參與上述能量產(chǎn)生途徑轉(zhuǎn)變過(guò)程，如丙酮酸脫氫酶、乳酸脫氫酶A和細(xì)胞色素C氧化酶亞基4-2等。近期研究表明miR-210通過(guò)抑制鐵-硫簇支架蛋白(iron-sulfur cluster scaffold protein, ISCU)異構(gòu)體ISCU1和ISCU2，參與調(diào)節(jié)乏氧條件下線(xiàn)粒體代謝[25]。鐵-硫簇蛋白對(duì)于順烏頭酸酶在三羧酸循環(huán)中催化檸檬酸轉(zhuǎn)變?yōu)楫悪幟仕崞鹬匾饔谩７ρ鯒l件下，miR-210通過(guò)下調(diào)ISCU1和ISCU2，還阻斷線(xiàn)粒體復(fù)合物I的電子轉(zhuǎn)移活性。

4 腫瘤中miR-210的變化

研究發(fā)現(xiàn)許多miRNA基因位于染色體的腫瘤相關(guān)區(qū)域和脆性位點(diǎn)[26]。若干miRNAs在各種腫瘤組織中的表達(dá)水平有不同程度上調(diào)或下調(diào)，這一現(xiàn)象初步揭示了腫瘤發(fā)生與miRNA表達(dá)之間存在相關(guān)性。通過(guò)比較不同組織類(lèi)型來(lái)源的腫瘤miRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)某些miRNA在腫瘤細(xì)胞中最初是下調(diào)的，認(rèn)為miRNA能夠作為腫瘤起源和分化狀態(tài)的預(yù)報(bào)因子，具有成為癌癥診斷因子的潛力[27]。另有研究在幾種實(shí)體腫瘤中檢測(cè)到一些miRNA上調(diào)，認(rèn)為至少有一部分miRNA對(duì)癌癥的發(fā)生是有促進(jìn)作用的[28]。該領(lǐng)域的研究雖剛剛起步，新的發(fā)現(xiàn)與觀(guān)點(diǎn)卻層出不窮，miRNA與腫瘤的關(guān)系已成為當(dāng)前眾多科學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

miR-210在腫瘤中的表達(dá)通常是升高的，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[29]、黑色素瘤[30]、腎透明細(xì)胞癌[31]、胰腺癌[32]和乳腺癌[33]，這與miR-210促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程相一致。然而，miR-210是缺氧條件下變化最明顯miRNA，這種過(guò)表達(dá)可能只是腫瘤乏氧的反應(yīng)。因此，miR-210表達(dá)是否促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展還有待進(jìn)一步研究。另外，在某些腫瘤中觀(guān)察到miR-210表達(dá)下降和基因缺失，暗示它具有潛在的抑制腫瘤功能。有研究發(fā)現(xiàn)miR-210能夠明顯地抑制人胰腺癌和頭頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)[34]。根據(jù)這些研究我們認(rèn)為miR-210在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的作用具有多面性，它可能是調(diào)節(jié)細(xì)胞自身穩(wěn)態(tài)的重要分子，擾亂細(xì)胞內(nèi)miR-210水平不利于細(xì)胞的生存。

鑒于miR-210的表達(dá)與腫瘤乏氧的密切關(guān)系，血液循環(huán)中miR-210水平有可能成為腫瘤病人預(yù)后指標(biāo)。彌散巨大B細(xì)胞淋巴瘤患者血清中miR-210水平明顯高于健康人[35]，這一報(bào)道為血中miR-210可以作為腫瘤的生物標(biāo)記物提供了令人興奮的證據(jù)。最近在胰腺癌患者血漿中也檢測(cè)到miR-210水平升高[36]，胰腺腫瘤是高度缺氧的，這些研究表明，血漿中miR-210可以作為腫瘤乏氧無(wú)創(chuàng)檢測(cè)的一種新型生物標(biāo)志物。

5 展望

自從3年前首個(gè)低氧調(diào)節(jié)的miRNA被報(bào)道以來(lái)，這方面研究已經(jīng)有了很快的進(jìn)展，但科研工作者們?nèi)悦媾R一個(gè)巨大挑戰(zhàn)-如何精確鑒定miRNA的靶標(biāo)。計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)miRNA的靶標(biāo)是基于靶基因3’UTR與miRNA的種子序列的互補(bǔ)性。但是，由于miRNA的“種子區(qū)域”只由6-7個(gè)核苷酸組成，假陽(yáng)性的預(yù)測(cè)是這種方法的主要缺點(diǎn)。微陣列分析技術(shù)也廣泛使用在識(shí)別miRNA靶基因上，但是可能遺失一些真正的靶標(biāo)，因?yàn)閙iRNA的調(diào)控機(jī)制是在轉(zhuǎn)錄后水平抑制靶基因而并非轉(zhuǎn)錄水平。AGO蛋白免疫沉淀法(argonaute protein immunoprecipitation，miRNP-IP)是一種有效鑒定miR-210靶基因的方法，可能成為未來(lái)實(shí)驗(yàn)性鑒定miR-210靶分子的主要手段[37]。理想的模式是將這些技術(shù)結(jié)合起來(lái)繪制miR-210靶標(biāo)的全圖譜，以闡明miR-210在缺氧以及其它通路中的調(diào)控作用。

總之，miR-210在細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等方法分析miR-210表達(dá)變化在細(xì)胞和動(dòng)物模型的表型改變，會(huì)對(duì)其生物學(xué)功能有一個(gè)更為深入的了解，對(duì)于miR-210發(fā)展成為一個(gè)新型高效的診斷和治療靶點(diǎn)有重要意義。

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ProgressonhypoxicregulatoryfactormiR-210

YANG Wei

(DepartmentofRadiobiology,SchoolofRadiologicalMedicineandPublicHealth,SoochowUniversity,Suzhou215123,China.E-mail:detachedy@yahoo.com.cn)

The expression of miR-210, a much concerned hypoxia-induced molecule, is significantly changed under the condition of hypoxic microenvironment. The up-regulation of miR-210 depends on the expression of hypoxia-inducible factor in different types of hypoxic tumor cells and normal cells. This review article summarizes the recent progress on the regulation of miR-210 expression and its biological function under hypoxic condition.

MicroRNA; Hypoxia; Hypoxia-inducible factors; Gene expression

1000-4718(2011)04-0813-04

R364.4

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.04.038

2010-10-05

2011-01-04

國(guó)家自然科學(xué)基金青年資助項(xiàng)目(No.30600160); 國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81071958)

△通訊作者Tel: 0512-65880065; E-mail: detachedy@yahoo.com.cn