糖尿病腎病中西醫(yī)治療進(jìn)展

李苞芳 劉 茜

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)（浙江杭州310000）

2浙江省杭州養(yǎng)和醫(yī)院（浙江杭州310000）

糖尿病腎?。―N）屬糖尿病微血管病變，是糖尿病臨床常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。在糖尿病患者中DN的發(fā)生率約47.66%，其中早期DN發(fā)生率約34.11%。其臨床特征為持續(xù)性尿蛋白，隨著病情的發(fā)展及惡化，出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，最終導(dǎo)致慢性腎功能不全。近年來，中西醫(yī)治療DN的研究積累了一些經(jīng)驗(yàn)，并顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)將有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1 中醫(yī)治療進(jìn)展

1.1 病因病機(jī) DN在中醫(yī)學(xué)屬“消渴”及“水腫”范疇。其基本病機(jī)特點(diǎn)是“本虛標(biāo)實(shí)”。本虛指陰、陽、氣、血，五臟虛，《靈樞·五變》曰“五臟皆柔弱者，善病消癉”。標(biāo)實(shí)即痰濁，瘀血，氣滯。疾病不同發(fā)展階段，病機(jī)重點(diǎn)不同。對(duì)本病的病機(jī)，歷代較普遍地重視腎虛。消渴病日久，傷陰耗氣，血瘀互阻，陰損及陽是其基本發(fā)展趨勢(shì)。而稟賦不足，或勞倦太過，均可導(dǎo)致腎元虧虛。陳筱云等［1］認(rèn)為瘀血是其發(fā)生的主要原因，而瘀血的形成與熱灼津虧、氣虛、腎虛、痰飲、水停等有關(guān)。楊文軍等［2］認(rèn)為DN的發(fā)病與脾腎受損、氣機(jī)升降失常、清濁逆亂有關(guān)，而且認(rèn)為脾腎受損是氣機(jī)升降失常的根本。唐咸玉［3］指出，范冠杰認(rèn)為DN患者脾氣虛貫穿疾病的整個(gè)過程，陰虛、燥熱、濕熱、血瘀、陽虛和寒濕等則具有一定的階段性。對(duì)于本病也可以分期認(rèn)識(shí)病機(jī)，本病早期陰虛熱結(jié)為主要病機(jī)，日久則傷陰耗氣，而致氣陰兩虛，腎氣不固，氣陰不足，經(jīng)脈失養(yǎng)，由虛致瘀，血脈不通，絡(luò)脈瘀阻。病變以腎為中心，更因肝腎同源、金水相生、脾腎共主二天，也常表現(xiàn)為肝腎同病、肺腎同病、脾腎同病。中期主要病機(jī)為在早期氣陰兩虛、血脈瘀阻的基礎(chǔ)上，腎元進(jìn)一步受損，氣虛及血，陰損及陽，而致氣血俱虛、陰陽俱虛，血不利則為水，而痰濕血瘀互結(jié)。晚期主要病機(jī)為在中期氣血陰陽已虛、血瘀痰濁水濕互阻的基礎(chǔ)上，病情繼續(xù)發(fā)展，腎體勞衰，腎用失司，氣血陰陽俱衰，五臟俱病，血脈瘀阻，濁毒內(nèi)留，可表現(xiàn)為紛繁復(fù)雜的五臟見癥，預(yù)后不良。

1.2 臨床治療 （1）治療大法。 陳潮［4］用益氣溫陽法（在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服中藥）治療DN 60例，與對(duì)照組35例（西醫(yī)治療）進(jìn)行比較，結(jié)果顯示治療組總有效率高于對(duì)照組，且兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。許珍［5］用疏肝補(bǔ)腎益氣法治療早期糖DN，藥物組成為柴胡、白芍、當(dāng)歸、黃芪、五味子、玄參、人參、山茱萸、枸杞子、枳實(shí)、菟絲子、車前子、牡丹皮、白術(shù)、生地黃、升麻等。凌青等［6］運(yùn)用益氣養(yǎng)陰法治療DN34例，藥物組成為黃芪、葛根、天花粉、山藥、丹參。周碩果［7］運(yùn)用溫腎健脾法（在與對(duì)照組相同的基礎(chǔ)上加濟(jì)生腎氣丸，藥物組成為熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮、桂皮）治療DN 48例，與對(duì)照組42例（口服糖適平30～120mg/d，同時(shí)控制體質(zhì)量，進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻憻挘┍容^發(fā)現(xiàn)：治療組在總有效率和改善癥狀方面均優(yōu)于對(duì)照組，治療后患者的UAER、尿β2-M、24h尿白蛋白排出量等均較治療前顯著改善，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）辨證論治。江映紅［8］將DN分為肺陰虛型、脾氣虛型、脾腎兩虛兼濕濁內(nèi)壅型及脾腎兩虛型4型。鄭慶媛［9］也將DN分為4型，肝腎陰虛型予滋養(yǎng)肝腎，方用知柏地黃湯加減；氣陰兩虛型治宜益氣養(yǎng)陰，方用生脈散加減；陰陽兩虛型多見于糖尿病氮質(zhì)血癥期，治宜溫陽滋腎固腎，藥用金匱腎氣丸加減；腎陽衰微型多見于DN腎功能衰竭、尿毒癥終末期，治宜溫補(bǔ)命門，藥用參附湯加減。王國芝等［10］對(duì)80例2型糖尿病患者在飲食控制加常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，靜滴丹參注射液和黃芪注射液，并按照中醫(yī)辨證論治予中藥口服：燥熱陰虛型予白虎人參湯加減；氣陰兩虛型予生脈散合六味地黃湯加減；脾腎氣虛型，金匱腎氣丸加減；陽虛濕濁瘀阻型予真武湯合二陳湯加減。并輔以中藥灌腸 （大黃30g，煅牡蠣20g，蒲公英 30g，枳殼 20g，丹參 20g，制附子 10g），結(jié)果 80%患者尿蛋白、肌酐、尿素氮有顯著改善，臨床癥狀也有顯著改善，延緩了腎功能不全的進(jìn)一步發(fā)展。對(duì)于本病也可以分期治療，王耀獻(xiàn)等［11］總結(jié)了呂仁和教授治療DN的經(jīng)驗(yàn)。早期分為4型，肝腎氣陰虛予呂氏益氣養(yǎng)陰湯；肺腎氣陰虛予呂氏補(bǔ)養(yǎng)肺腎湯；肝脾腎氣陰陽俱虛予呂氏調(diào)補(bǔ)陰陽湯；脾腎氣陽虛予呂氏健脾補(bǔ)腎湯。中期重用利水消腫法。晚期分為5型，氣血陰虛、濁毒內(nèi)停方用八珍湯合調(diào)胃承氣湯加減；氣血陽虛、濁毒內(nèi)停方用當(dāng)歸補(bǔ)血湯，八珍湯合溫脾湯加減；肝脾腎氣血陰陽俱虛、濁毒內(nèi)停方用人參養(yǎng)榮湯合大承氣湯加減；肺腎氣血陰陽俱虛、濁毒內(nèi)停方用清肺益腎降濁湯；心腎氣血陰陽俱虛可用養(yǎng)心益腎降濁湯。（3）專方及中成藥治療。劉小菊等［12］運(yùn)用補(bǔ)陽還五湯（黃芪、當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花、地龍）加減治療DN。李亞文等［13］用血府逐瘀湯（當(dāng)歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花、熟地黃、枳殼、柴胡、甘草、牛膝、桔梗）加減治療DN取得了較好的療效。楊華［14］用降糖保腎膠囊（含柴胡、丹參、薏苡仁、葛根、白茅根、益母草、當(dāng)歸、茯苓、水蛭、黃芪、山藥、山茱萸）治療DN，每次4粒，每日3次，口服，總有效率92.00%。董華山［15］用益腎通絡(luò)活血湯（含黃芪30g，太子參、山藥、枸杞子、生地黃、麥冬、丹參、益母草各15g，山茱萸、制大黃各10g，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行加減）結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療DN 30例，與西藥組20例進(jìn)行了對(duì)照，結(jié)果顯示在降低尿蛋白方面治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。吳波等［16］用金納多注射液70mg靜脈滴注治療早期DN。另外如用火把花根片［17］、大黃蟄蟲丸、雷公藤多苷片、金水寶膠囊等口服；或用活血化瘀、補(bǔ)氣針劑如燈盞花注射液［18］、黃芪注射液、血塞通注射液，苦丁注射液等靜脈點(diǎn)滴。

2 西醫(yī)治療進(jìn)展

DN發(fā)生首先以微血管的血流動(dòng)力學(xué)改變?yōu)槠瘘c(diǎn)，繼而發(fā)生以毛細(xì)血管基底膜增厚和系膜基質(zhì)擴(kuò)展為特征的腎小球硬化。據(jù)病變特征分結(jié)節(jié)型、彌漫型、滲出型腎小球硬化。

2.1 發(fā)病機(jī)制 （1）腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變。目前認(rèn)為腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變引起DN有以下幾種機(jī)制：腎小球高濾過可導(dǎo)致局灶型硬化，同時(shí)伴有系膜擴(kuò)張和GBM的增厚;血流動(dòng)力學(xué)改變的機(jī)械力和剪切力可能引起內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的損害，從而破壞正常的濾過屏障;腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高可直接激活PKC;腎小球毛細(xì)血管壁張力增高引起生長因子合成和釋放增加，從而導(dǎo)致腎小球硬化。影響DN腎臟血流動(dòng)力學(xué)的血管活性物質(zhì)除兒茶酚胺、十二碳四烯酸代謝產(chǎn)物外，近年來研究突出的有腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、心房利鈉因子（ANF）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、激肽系統(tǒng)（KS）及內(nèi)皮素（ET）/一氧化氮（NO）等。（2）糖代謝異常。①晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的生成。高糖狀態(tài)下，蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)發(fā)生非酶性糖基化，最終形成不可逆的AGEs。組織中AGEs積聚，可促進(jìn)腎小球系膜增殖和腎小球基底膜（GBM）增厚。其機(jī)制為AGEs與腎小球系膜細(xì)胞（MC）的特異性受體結(jié)合，促使MC產(chǎn)生和釋放細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，ECM經(jīng)非酶糖基化以后具有抗基質(zhì)降解酶的能力，以至在體內(nèi)降解減少。這些物質(zhì)堆積可以引起GBM增厚，系膜擴(kuò)張，腎小球肥大和腎小球硬化。AGEs使循環(huán)蛋白交聯(lián)，交聯(lián)后的白蛋白更易透過濾過膜，濾過的白蛋白堆積在系膜區(qū)，能促進(jìn)MC增殖和ECM增多，導(dǎo)致腎小球硬化。另外，腎近區(qū)小管重吸收白蛋白的同時(shí)會(huì)增加溶酶體酶的活性，因此，過度的白蛋白尿會(huì)造成溶酶體酶進(jìn)入腎小管細(xì)胞漿內(nèi)，引起細(xì)胞損傷，纖維增生。AGEs與AGE受體結(jié)合后，氧自由基產(chǎn)生增加，繼而激活核轉(zhuǎn)錄因子 κB（NFκB），大量炎性介質(zhì)釋放，如白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）、黏附分子（AM）等，促使腎臟病變加重［19］。AGEs還可刺激脂質(zhì)過氧化，形成過多的脂質(zhì)過氧化物，脂質(zhì)過氧化物除使生物膜的脂類受到不可逆的損傷外，還可使前列腺素生成減少，破壞PGI2和TXA2之間的平衡，使TXA2的作用增加，導(dǎo)致血管收縮和微血栓形成［20］。②多元醇代謝通路激活。長期高血糖激活醛糖還原酶，使葡萄糖轉(zhuǎn)換為山梨醇和果糖，二者的積聚可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加，細(xì)胞腫脹和受損，并可引起細(xì)胞內(nèi)肌醇減少，一磷酸肌醇合成受限，進(jìn)而Na+-K+-ATP酶活性下降，細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常，最終引起血流動(dòng)力學(xué)障礙，直接影響腎小球和腎小管功能。③蛋白激酶C（PKC）的激活。PKC是細(xì)胞內(nèi)一組重要的蛋白激酶，為重多生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子的共同傳導(dǎo)途徑，能調(diào)節(jié)包括細(xì)胞收縮和細(xì)胞分裂在內(nèi)的許多細(xì)胞功能。DM中能激活PKC的最主要的物質(zhì)是高血糖和血管緊張素-Ⅱ（Ang-Ⅱ），并可在不同時(shí)期介導(dǎo)多種物質(zhì)引起DN。近年來的研究顯示，PKC可能通過以下幾條途徑導(dǎo)致DN損害：PKC活化影響腎小球毛細(xì)血管通透性及細(xì)胞增殖，從而改變GBM的濾過功能。PKC與腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚和細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性積聚有關(guān)，它可以引起腎小球內(nèi)Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白及層黏連蛋白的增加，使腎小球內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）升高。PKC可通過影響AngⅡ或其他激素的細(xì)胞信號(hào)傳遞過程而損傷腎臟。PKC還可影響某些特殊基因的轉(zhuǎn)錄水平。（3）遺傳因素。DN的發(fā)病有相當(dāng)高的家族聚居性，而且在不同種族間也存在很大差異。近年來的研究顯示基因在DN發(fā)病中有很重要的作用。多數(shù)研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因多態(tài)性與 DN 有關(guān)，Hodgkinson 等［21］研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT-1）基因是1型糖尿病患者并發(fā)DN的易感基因。此外，醛糖還原酶基因（ALR）、內(nèi)皮細(xì)胞性一氧化氮合成酶（Enos）、細(xì)胞受體β鏈固定區(qū)基因（TCR-β）、載脂蛋白E（APOE）基因等基因的多態(tài)性也被認(rèn)為與DN的發(fā)生關(guān)系密切。（4）免疫損傷。DM微血管并發(fā)癥的免疫學(xué)方面的確切機(jī)制尚不十分清楚，但據(jù)近年來的研究發(fā)現(xiàn)，DN的發(fā)生發(fā)展可能和一些細(xì)胞因子、生長因子及黏附分子有關(guān)。ICAM-1的增長促進(jìn)腎小球處白細(xì)胞的黏附加速，從而加速腎小球的損傷［22］。有研究發(fā)現(xiàn)，腎小球入球小動(dòng)脈處內(nèi)皮細(xì)胞的NO合成增加在腎小球硬化方面也發(fā)揮著重要作用。

2.2 治療措施 （1）控制血糖。糖尿病控制與并發(fā)癥研究（DCCT）和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）均認(rèn)為良好的控制血糖，可使DN等并發(fā)癥發(fā)生率下降35%～70%。新近的研究則更強(qiáng)調(diào)控制餐后血糖的重要性，認(rèn)為它與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系較空腹血糖和糖基化血紅蛋白更為密切。血糖控制的目標(biāo)應(yīng)盡量達(dá)到空腹不超過6.1mmol/L，餐后2h不超過7.8mmol/L。必須注意血糖控制一定要避免發(fā)生低血糖反應(yīng)。在降糖藥的選擇上應(yīng)盡量減輕腎臟負(fù)擔(dān)?？诜堤撬幱绕浠酋ｋ孱愰L期應(yīng)用對(duì)腎臟有毒性反應(yīng)，一般忌用。而糖適平主要從膽道排泄，僅5%由腎臟代謝，也適用于輕度腎功能不全者。但當(dāng)患者GFR＜30%時(shí)應(yīng)禁用。α糖苷酶抑制劑主要競(jìng)爭(zhēng)抑制小腸內(nèi)多糖分解為單糖，適用于餐后高血糖者，尤其是反復(fù)低血糖發(fā)作者。如患者用口服藥物無法使血糖控制在目標(biāo)值，則可以使用胰島素治療?，F(xiàn)在認(rèn)為胰島素已不是控制血糖的最后一種手段。尤其是DN時(shí)，使用胰島素降糖不僅副作用較口服降糖藥少，有利于嚴(yán)格控制血糖，還可改善腎臟供血再灌注，預(yù)防和緩解終末期腎病的發(fā)生［23］。（2）血壓控制。①血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）。近年來的研究表明，ACEI不僅具有良好的治療高血壓的作用，且能使DN患者尿蛋白排泄減少，保護(hù)腎功能，為目前首選的降壓藥物。Veelken等［24］通過對(duì) 2504例 2型 DM患者的觀察，認(rèn)為 ACEI對(duì)于控制血壓，改善糖代謝，改善心功能、腎功能都有明顯的作用。②血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。ARB是選擇性的血管緊張素Ⅱ-1（AT1）受體拮抗劑，與ACEI具有相似的降壓作用。但ARB的耐受性更好、不良反應(yīng)少。③利尿劑。以往觀點(diǎn)認(rèn)為利尿劑對(duì)血糖、血脂有影響，且降低胰島素的敏感性，不作為一線降壓藥，根據(jù)目前研究，利尿劑和ACEI聯(lián)用，不僅有效降壓且能減少藥物副作用［25］。④β受體阻滯劑。β受體阻滯劑可能影響胰島素分泌，對(duì)糖代謝和脂代謝有影響，且能掩蓋低血糖癥狀，故糖尿病患者應(yīng)該慎用。（3）降低血脂。對(duì)調(diào)脂藥物的選擇，多數(shù)人主張以他汀類為首選，因他汀類可以顯著降低LDL-C和膽固醇，也能降低甘油三酯和升高HDL-C，而且還可以減少尿蛋白。最近的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能直接抑制腎小球系膜細(xì)胞TGFβ1 的表達(dá)［26］。 （4）低蛋白飲食。 高蛋白飲食可增加腎小球的血流量和壓力，加重高血糖引起的腎血流動(dòng)力學(xué)改變。一旦發(fā)生蛋白尿，每日蛋白質(zhì)攝入應(yīng)限制在0.8g/kg。腎功能不全時(shí)蛋白質(zhì)應(yīng)限制在 0.6g/（kg·d），且以優(yōu)質(zhì)蛋白為主。 （5）醛糖還原酶抑制劑。醛糖還原酶抑制劑可避免山梨醇在組織和細(xì)胞中堆積，防止腎小球的高濾過狀態(tài)。（6）抗凝藥物、抗氧化劑治療及促生長細(xì)胞因子抑制劑的使用。國內(nèi)用潘生丁治療蛋白尿取得了較好的近期療效。國外發(fā)現(xiàn)DM患者用脂質(zhì)前列腺素E1治療4周后，尿白蛋白排泄量減少［27］。一些促生長細(xì)胞因子抑制劑，如TGF-β 拮抗劑［28］、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)因子抑制劑（SGLT）［29］等對(duì)于減輕高血糖導(dǎo)致的腎臟病理改變，減少尿蛋白排泄起到一定作用，但多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試用階段，其長期效果還有待于進(jìn)一步觀察。

3 結(jié) 語

中西醫(yī)結(jié)合治療近年來對(duì)DN的研究進(jìn)展已取得可喜的進(jìn)步，特別是中醫(yī)藥的應(yīng)用配合西藥降糖、降壓的臨床研究，不僅能降低西藥的劑量和不良反應(yīng)，而且在提高臨床療效上也顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)證型與西醫(yī)分期和相關(guān)指標(biāo)關(guān)系的研究也有了發(fā)展。在實(shí)驗(yàn)研究方面已從單純療效驗(yàn)證、療效比較向作用機(jī)制方向發(fā)展，從整體水平向細(xì)胞分子生物學(xué)水平過渡。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療DN前景廣闊。中西醫(yī)取長補(bǔ)短，相互借鑒，已成為攻克DN的重要途徑?？傊?，DN是糖尿病的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重地威脅著人們的健康，目前還有許多機(jī)理不太明了，也沒有較理想的治療藥物。因此探討其發(fā)病機(jī)理及防治措施是非常重要及有意義的課題。

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