高效崩解劑在口腔速崩片中的應(yīng)用①

劉煒 于燕燕

(1.南京市雨花臺(tái)區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南京 210012; 2.上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院 上海 201418)

高效崩解劑在口腔速崩片中的應(yīng)用①

劉煒1于燕燕2

(1.南京市雨花臺(tái)區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南京 210012; 2.上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院 上海 201418)

口腔速崩片(ODT)作為近年來(lái)發(fā)展較快的一種新劑型,具有廣闊的應(yīng)用前景。要提高藥物制劑的質(zhì)量和生物利用度,選用好的輔料是個(gè)關(guān)鍵,而崩解劑的使用就是其中的重要一環(huán)。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外用于ODT的常用高效崩解劑進(jìn)行綜述。

高效崩解劑 作用機(jī)理 研究進(jìn)展

口腔速崩片(Orally disintegrating tablets,ODT)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型固體速釋制劑,其在口腔內(nèi)可迅速崩解或溶解于唾液中成溶液狀態(tài),無(wú)需用水送服,服用者僅需幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過(guò)程,與普通制劑相比提高了患者的順應(yīng)性,特別適合老人、兒童、吞咽困難或飲水不變等特殊環(huán)境下的病人用藥,ODT的優(yōu)點(diǎn)還在于其起效快,生物利用度高,服用方便,減少藥物對(duì)胃腸道的刺激。制備ODT的關(guān)鍵是選擇合適的高效崩解劑,使制成的片劑既有一定的硬度,又有一定的疏松度,能在口腔內(nèi)15s內(nèi)迅速崩解。本文對(duì)近年國(guó)內(nèi)外用于ODT的高效崩解劑進(jìn)行綜述。

1 崩解劑作用機(jī)理研究

1.1 水滲透作用

片劑和崩解劑中具有許多毛細(xì)管和孔隙,與水接觸后水即從這些親水性通道進(jìn)入片劑內(nèi)部,崩解劑強(qiáng)烈的吸水性使片劑迅速潤(rùn)滑而崩解。淀粉及其衍生物和纖維素類(lèi)衍生物的崩解作用多與此相關(guān)。高春生[1]等通過(guò)設(shè)計(jì)吸水裝置,分別測(cè)定各種崩解劑的吸水特性常數(shù),與片劑崩解時(shí)間進(jìn)行比較得出片劑的吸水滯后時(shí)間是影響片劑崩解效果的主要因素之一。

1.2 膨脹作用

崩解劑吸水后充分膨脹,自身體積顯著增大,細(xì)孔結(jié)構(gòu)的總孔隙率達(dá)到飽和,產(chǎn)生的壓力使片劑的粘結(jié)力瓦解而崩散。羧甲基淀粉及其鈉鹽的崩解作用主要即在于其強(qiáng)大的膨脹作用。

1.3 產(chǎn)氣作用

泡騰崩解劑遇水產(chǎn)生氣體,借氣體的膨脹而使片劑崩解。其他機(jī)制尚有:表面活性劑因能改善顆粒的潤(rùn)濕性,而促進(jìn)崩解;輔料中加用了相應(yīng)的酶,因酶解作用而有利崩解等。

2 崩解劑的使用方法研究

2.1 內(nèi)加法

將崩解劑與處方粉料混合在一起制成顆粒。崩解作用起自顆粒的內(nèi)部,使顆粒全部崩解。由于崩解劑包于顆粒內(nèi),與水接觸較遲緩,且淀粉等在制粒過(guò)程中已接觸濕和熱,崩解作用較弱。

2.2 外加法

崩解劑與已干燥的顆?；旌虾髩浩?。此法雖然片劑的崩解速度較快,但其崩解作用主要發(fā)生在顆粒與顆粒之間,崩解后往往呈顆粒狀態(tài)而不呈細(xì)粉狀。

2.3 內(nèi)、外加法

將崩解劑一部分與處方粉料混合在一起制成顆粒,另一部分加在已干燥的顆粒中,混勻壓片。此種方法可以克服上述2種方法的缺點(diǎn),是較為理想的方法。至于在制粒時(shí)和壓片時(shí)加入崩解劑的數(shù)量,可按具體品種而定,一般加入比例為內(nèi)加3份,外加1份。

3 常用崩解劑

3.1 低取代羥丙基甲基纖維素(Low substituted hydrox-ypropyl cellulose,L-HPC)

L-HPC是目前國(guó)外制備口崩片最常用的一種輔料。由于具有很大的表面積和孔隙度,吸濕性和吸水量較好,另外L-HPC表面的毛糙結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了藥粉和顆粒間的鑲嵌作用,可提高片劑粘度、光潔度和片劑硬度,產(chǎn)生粘結(jié)和崩解雙重作用[2]。

3.2 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(Carboxymethyl starch sodium,CMSNa)

CMS-Na是一種離子型淀粉衍生物。分子結(jié)構(gòu)上羧甲基的強(qiáng)親水性使淀粉分子內(nèi)和分子間氫鍵減弱,易在水中分散溶脹。胡容峰[3]等用干法制粒制備復(fù)方丹參口腔速溶片時(shí),發(fā)現(xiàn)加入10%的CMS-Na配合15%的糊精,制得的片劑平均崩解時(shí)間53s,硬度5kg·cm-2,具有明顯的速釋特性。

3.3 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Cross-1inked sodium carboxymethy cellulose,croscarmellose sodium,CCMC-Na)

CCMC-Na又稱(chēng)改性纖維素膠,具有較大的吸濕性,由于有交聯(lián)鍵存在,故不溶于水,在水中能吸收數(shù)倍于其本身重量的水膨脹而不溶解,具有很好的崩解作用和可壓性。Fererro等研究了交聯(lián)羧甲纖維素鈉在直接壓片中的崩解效率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,交聯(lián)羧甲纖維素鈉含量為5%～10%,壓片壓力為250～280Mpa時(shí),崩解時(shí)間最短,僅為十幾秒鐘。若處方中沒(méi)有它,則30min內(nèi)不會(huì)崩解[4]。

3.4 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Cross—linked polyvinylpyrrolidone,PVPP)

PVPP是N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)的高分子量交聯(lián)聚合物,在水、有機(jī)溶媒及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解,但在水中迅速溶脹不會(huì)出現(xiàn)高粘度的凝膠層,具有很高的毛細(xì)管活性和水合能力,崩解性能十分優(yōu)越。

PVPP與CMS-Na、CCMC-Na3種崩解劑合稱(chēng)為超級(jí)崩解劑,是近年來(lái)國(guó)外應(yīng)用較多的高效崩解劑,其膨脹性強(qiáng),但不溶于水,具有良好的崩解作用,能夠大大改善藥物的溶出[4]。

3.5 微晶纖維素(Microcrystalline cellulose,MCC)

MCC呈海綿狀多孔管狀結(jié)構(gòu),分子具有許多羥基,分子連接力更強(qiáng),可壓性好,兼有粘合、助流等作用,適合于直接壓片法,是目前應(yīng)用最廣的輔料之一。但其溶脹性很差,常與其它溶脹性強(qiáng)的輔料如L-HPC聯(lián)用。MCC粒子小、密度小,相同質(zhì)量下在處方中所占比例高,片劑實(shí)際密度小,孔隙率大,水份能很快進(jìn)入片芯,促使崩解加速[5]。

3.6 泡騰崩解劑(Gas-producing disintegran)

泡騰崩解劑一般是由NaHCO3和有機(jī)酸(如枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等)組成的混合物,當(dāng)它們遇水時(shí)即起酸堿反應(yīng)產(chǎn)生CO2而達(dá)泡騰崩解效果,可以克服片劑崩解后在口腔中的沙礫感,改善片劑口感。

3.7 纖維素聚合物

UICEL-A/102屬于纖維素Ⅱ型結(jié)構(gòu),Avicel PH-102屬于纖維素Ⅰ型結(jié)構(gòu)。這2種材料制得的片劑均能在15s內(nèi)崩解[6]。

3.8 聚丙烯酸超多孔水凝膠微粒(poly(acrylic acid)superporous hydrogel microparticles,SPH)

SPH擁有獨(dú)特的多孔結(jié)構(gòu),用作骨架材料可加速ODT的崩解。用2.5%的SPH微粒(75～106μm)、63Mpa壓力制得的酮洛芬口崩片抗張強(qiáng)度為(84.4±4.1)N/cm2,崩解時(shí)間為(15.0±2.0)s[7]。

3.9 氨基酸類(lèi)(Amino acids)

氨基酸由于其溶解性好不會(huì)在口中產(chǎn)生沙礫感,可作為輔助崩解劑用于ODT的制備。研究表明,極性值大或者色散值小的氨基酸能加快片劑的潤(rùn)濕速度,而反之則加快片劑的崩解速度。在制備ODT時(shí),可根據(jù)藥物和其它輔料的性質(zhì)篩選合適的氨基酸作為崩解劑[8]。

3.10 處理瓊脂(TAG)

TAG由瓊脂吸水溶脹再干燥處理后得到,有大的孔徑和總空體積,這能使水分快速滲透,加快崩解。ItoA[9]等首次將Agar用于口崩片,發(fā)現(xiàn)Agar有良好的崩解性。

4 小結(jié)

目前,在口腔速崩片開(kāi)發(fā)中還存在一些問(wèn)題,如口感問(wèn)題,崩解時(shí)間的重現(xiàn)性問(wèn)題,輔料的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和建立評(píng)價(jià)體系問(wèn)題,對(duì)于大劑量藥物如中藥復(fù)方如何提高自身載藥量,如何解決快速釋放問(wèn)題,都離不開(kāi)崩解迅速、流動(dòng)性良好的優(yōu)質(zhì)高效崩解劑的研究開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。

[1]高春生,崔光華.水滲透對(duì)速崩制劑崩解作用的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2000,20(35):308～311.

[2]KawashimaY,TakeuchiH,Hino T,et al.The effect of particle size degree of Hydroxypropyl substitution and moisture content of low-sustituted hydroxypropyl Cellulose on the compactibility of aceraminophen and the drug release rate of the resultant tabnlets [J].Pharm Sci,1993,3(2):170～177.

[3]胡容峰,朱家壁,彭代銀,等.綜合評(píng)分優(yōu)化復(fù)方丹參口腔速溶片制劑處方[J].中國(guó)中藥雜志,2006,31(5):380～382.

[4]Fererro C,Munoz N,Velasco A,et al.Int J Pharm,1997,147(1):11～21.

[5]王志,魏莉,陳挺.三七總皂苷口腔速崩片的處方優(yōu)化[J].中國(guó)中藥雜志,2008,33(14):1676～1680.

[6]Kumar V,de al Luz Reus-Medina M,Yang D.Preparation,characterization,and tabletting properties of a new cellulose based pharmaceutical aid[J].Int J Pharm,2002,235(1～2):129.

[7]Yang S,Fu Y,Jeong SH,et al.Application of poly(acrylic acid)superporous hydrogel microparticles as a super-disintegrant in fastdisintegrating tablets[J].J Pharm Pharmacol,2004,56(4):429～436.[8]Jinichi F,Asuka O,Yasuo Y,et al.Development of fast disintegrating compressed tablets using amino acid as disintegratation accelerator:evaluation of wetting and disintegration of tablet on the basis of surface free energy[J].Chem Pharm Bull,2005,53(12):1536.

[9]Ito A,Sugihara M.Development of oral dosage form for elderly patients:use of agar as base of rapidly disintegrating oral tablets[J].Chem Pharm Bul,2006,l44(11):2132～2136.

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1674-0742(2011)08(c)-0185-02

劉煒(1973～):女,江蘇南通人,學(xué)士,主管中藥師。通訊作者:于燕燕:講師,博士。

2011-07-20