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      肥厚型心肌病基因突變的臨床意義

      2011-02-10 07:46:21張詠梅董林波
      中國醫(yī)藥導報 2011年36期
      關(guān)鍵詞:肌球蛋白肥厚型肌鈣蛋白

      張詠梅,董林波

      1.山東省肥城市人民醫(yī)院心內(nèi)科,山東 肥城 271600;2.山東省肥城市中醫(yī)院,山東 肥城 271600

      自Jarcho等首次報道了心臟肌球蛋白重鏈基因(MYH7基因)錯義突變可導致肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy,HCM)之后,相繼有13個致病基因和900多個突變被發(fā)現(xiàn)。目前,HCM通常被認為是一種由編碼與肌小節(jié)有關(guān)的基因突變和其他一些修飾基因的突變引起的常染色體顯性遺傳病[1]。研究表明,肥厚型心肌病的表型并不完全取決于致病的突變基因,但突變類型與臨床預后緊密相關(guān)。本文主要就HCM基因突變與臨床意義做一綜述。

      1 HCM以及病理學改變

      HCM的主要特征是左心室或右心室心肌肥厚,一般是非對稱性肥厚,累及室間隔,導致左心室血液充盈受阻,舒張期的順應性下降。以下從病理學角度介紹:

      1.1 肉眼觀

      心肌質(zhì)塊明顯增加而心腔狹小。左室比右室受累程度更甚,其特征性表現(xiàn)是在左室不同區(qū)域,心肌肥厚的量有顯而易見的不均一性[2]。

      1.2 組織學改變

      心肌肥厚主要是心肌細胞肥厚引起,而非心肌細胞數(shù)目增多。HCM表現(xiàn)為心肌肥厚和肌束排列明顯紊亂,細胞與細胞間的排列異常紊亂,纖維化明顯,排列紊亂的細胞灶常散布在已經(jīng)肥大的心肌細胞群之間[2]。

      2 HCM常見的基因突變

      目前HCM通常被認為是一種基因突變所導致的常染色體顯性遺傳疾病。最近研究發(fā)現(xiàn)主要定位在β肌球蛋白重鏈基因、肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因、心臟肌鈣蛋白T基因等13個心臟肌節(jié)蛋白基因以及相關(guān)的線粒體基因與修飾基因,超過900種不同的基因突變類型與HCM發(fā)生發(fā)展以及臨床表型有關(guān)。

      2.1 肌節(jié)蛋白基因

      肌小節(jié)由粗肌絲與細肌絲構(gòu)成,編碼二者蛋白質(zhì)的基因突變均可引起 HCM。主要包括:①β2肌球蛋白重鏈基因(MYH7基因):該基因編碼的β肌球蛋白重鏈(β-MyHC)高度保守,是肌節(jié)粗肌絲的重要組成部分。MYH7突變,多為錯位突變,引起的HCM占35%~50%[3]。鄒玉寶等[4]研究了86例中國人HCM患者發(fā)現(xiàn),β2MYH基因Ala26Val突變是中國人肥厚型心肌病的熱點突變。②肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因(MYBPC3基因):該基因編碼心臟特異性肌球蛋白結(jié)合蛋白,是脊椎動物橫紋肌粗肌絲的重要組成部分。MYBPC3基因突變引起的HCM占20%~25%[5]。③心肌肌鈣蛋白T基因(TnT基因):該基因編碼的心臟肌鈣蛋白T(TnT)是一種重要的調(diào)節(jié)蛋白,與肌鈣蛋白I3(TnI3)和肌鈣蛋白C(TnC)形成復合體,該復合體與原肌球蛋白(TPM1)是鈣離子依賴的肌肉收縮過程所必須的。該基因突變(包括錯義突變和缺失突變)引起的HCM 約占20%[5]。

      此外,其他與HCM相關(guān)的肌節(jié)蛋白基因還包括肌鈣蛋白I3基因(TnI3)、α-原肌球蛋白基因(TPM1)、肌球輕鏈蛋白基因(MYL2、MYL3),這些基因突變引起的HCM所占比例相對較小[3]。

      2.2 相關(guān)的修飾基因

      修飾基因是指除了致病基因外,影響患病個體表型表達的遺傳因素,通常指患者的基因背景。目前關(guān)于HCM修飾基因及其作用還沒有系統(tǒng)的研究,僅僅局限于簡單的多態(tài)性,即探索功能性單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNPs)和HCM發(fā)病過程及表型的嚴重性之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE-1)至少有13個SNPs。此外,其他與HCM相關(guān)的修飾基因包括:內(nèi)皮素-1(END-1)、肌球蛋白結(jié)合蛋白(MYBPC3C)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、血管緊張素Ⅱ-1型受體(AT1R)和醛固酮合成酶基因(CYP11B2)等。

      3 基因突變與臨床意義

      3.1 肌節(jié)蛋白基因突變與臨床意義

      3.1.1 不同基因突變所致HCM的嚴重程度及預后明顯不同肌小節(jié)病與非肌小節(jié)病相比,攜帶肌小節(jié)基因突變的患者心律失常和心源性猝死(SCD)的風險較大。而即使是肌小節(jié)基因突變,即MYH7突變與MYBPC3突變相比,MYH7突變首次發(fā)病年齡較早,疾病外顯率高,心肌肥厚程度重,SCD發(fā)病率高;而MYBPC3突變首次發(fā)病年齡較大,且無嚴重臨床癥狀;TnT2突變與二者相比,心肌肥厚并不顯著,但其猝死率是最高的。

      3.1.2 具有相同的致病基因但突變位點不同的HCM患者,其臨床表型也存在明顯差異 在MYH7錯義突變中,在403位點(Arg403Gln)和719位點(Arg719Trp)的精氨酸被谷氨酸替代,導致猝死的幾率更高,或心力衰竭到達需要心臟移植的嚴重程度;有些位點突變則為良性突變,如R403Q、R719W,其患者臨床癥狀明顯較輕,猝死率也較低。

      3.1.3 具有相同的致病基因且突變位點也相同的HCM患者,其臨床表型仍可有顯著差異 有研究發(fā)現(xiàn),同為TnT基因Arg278Cys錯義突變的6位患者,彼此之間臨床嚴重程度和預后明顯卻明顯不同[6]。同為Arg719Gln突變,一家族患者病情程度重、發(fā)病早、預后差外顯率高,猝死率較高;而在另一家族中發(fā)現(xiàn)其患者皆無暈厥史,無猝死及猝死危險因素發(fā)生[7-8]。攜帶相同致病性突變的HCM患者往往具有不同的表型,核基因背景的不同可能是導致這一現(xiàn)象的重要原因。HCM的表型具有臨床異質(zhì)性與突變位置、種族、遺傳素質(zhì)及環(huán)境等多因素有關(guān)。

      3.2 修飾基因突變與臨床意義

      HCM的臨床表型不僅決定于致病基因,而且與修飾基因和環(huán)境因素有關(guān)。修飾基因不足以引起HCM,也不是導致HCM的必需基因,但它們影響著疾病的嚴重程度。宋艷瑞等[1]研究結(jié)果表明ACE-1突變與HCM中左心室肥厚的嚴重性相關(guān),且這種相關(guān)性在不同致病基因引起的HCM中具有顯著差異。Lim等[9]用氯沙坦處理cTnT-Q92轉(zhuǎn)基因小鼠以阻斷血管緊張素Ⅱ,發(fā)現(xiàn)氯沙坦可以逆轉(zhuǎn)間質(zhì)性纖維化,從而逆轉(zhuǎn)HCM的表型,這為臨床上HCM的藥物治療提供了新思路。

      3.3 家族型與散發(fā)型的基因突變與臨床意義

      一項針對家族型肥厚型心肌病(FHCM)惡性突變的研究表明:不同家族系的發(fā)病嚴重程度以及猝死發(fā)生率等都極為不同。有研究發(fā)現(xiàn),2個具有MYH7-I263T突變的獨立家族,盡管具有相同的基因型,但A家庭(20個成員)與B家庭(18個成員)相比左室厚度增加;B家庭與A家庭相比疾病外顯率減少,心臟性猝死傾向增加[10]。

      散發(fā)性肥厚型心肌?。⊿HCM)是指其父母無基因異常而發(fā)生HCM的個體。新生基因突變所致的SHCM患者有50%的可能性將HCM遺傳給下一代個體。潘國忠等[11]發(fā)現(xiàn)MYH7和MYBPC3可能為我國FHCM的主要致病基因之一,而我國SHCM患者MYH7和MYBPC3基因突變率低。這些研究結(jié)果說明SHCM與FHCM有相同的致病基因,但是發(fā)病頻率卻有著明顯的不同。

      4 小結(jié)

      越多的致病基因突變的發(fā)現(xiàn),HCM的分子遺傳學機制將得到進一步闡明。雖然目前HCM的基因型不能明確分為良性或惡性突變,但其檢測仍對疾病的預后有很大的幫助。通過對心肌肥厚患者的基因檢測區(qū)分肌小節(jié)病與非肌小節(jié)病,可以判斷預后。通過分析HCM先證者疾病相關(guān)的基因突變,可以作為系統(tǒng)地從遺傳上評估無臨床癥狀的后代、親屬的遺傳生物學標志,預測患病可能性。因此,廣泛深入地開展HCM基因突變研究的同時,探討其基因突變與臨床意義之間的關(guān)系對HCM的治療方案具有更為肯定的指導作用。

      [1]宋艷瑞,劉忠,顧淑蓮,等.肥厚型心肌病的致病分子機制研究進展[J].遺傳,2011,33(6):549-557.

      [2]Brauwald.心臟病學[M].5版.陳灝珠譯.北京:人民衛(wèi)生出版社,1999:1280-1281.

      [3]李敏,王齊兵,陳灝珠.肥厚型心肌病的致病基因研究進展[J].山東醫(yī)藥,2011,51(18):113-114.

      [4]鄒玉寶,王繼征.β2肌球蛋白重鏈基因Ala26Val突變——中國人肥厚型心肌病熱點突變[J].中華心血管病雜志,2002,30(8):473-476.

      [5]李敏,程寬,王齊,等.中國肥厚型心肌病與肌鈣蛋白T基因的相關(guān)性研究[J].南方醫(yī)科大學學報,2011,31(9):1589-1591.

      [6]Theopistou A,Anastasakis A,Miliou A,et al.Clinical features of hypertrophic cardiomyopathy caused by an Arg278Cys missense mutation in the cardiac troponin T gene[J].Am J Cardiol,2004,94(2):246-249.

      [7]宋雷,黃曉紅,惠汝太.心肌球蛋白重鏈基因Arg719Gln突變與家族性肥厚型心肌病[J].中華心血管病雜志[J].2001,6(5):348-352.

      [8]Consevage MW,Salada GC,Baylen BG,et al.A new missense mutation,Arg719Gln,in the beta-cardiac heavy chain myosin gene of patients with familial hypertrophic cardiomyopathy[J].Hum Mol Genet,1994,3(6):1025-1026.

      [9]Lim DS,Lutucuta S,Bachireddy P,et al.Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy[J].Circulation,2001,103(6):789-791.

      [10]Brito D,Madeira H.Malignant mutations in hypertrophic cardiomyopathy:fact or fancy?[J].Rev Port Cardiol,2005,24(9):1137-1146.

      [11]潘國忠,劉文玲,胡大一,等.家族性與散發(fā)性肥厚型心肌病基因突變的對比研究[J].中華醫(yī)學雜志,2006,86(46):2998-3000.

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