胰腺癌內(nèi)鏡診治進(jìn)展

高陽(yáng) 張珂 王洛偉

胰腺癌內(nèi)鏡診治進(jìn)展

高陽(yáng) 張珂 王洛偉

近年來，隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，胰腺癌的診斷水平逐漸提高，對(duì)晚期不能手術(shù)的患者，內(nèi)鏡治療也顯示出一定的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)對(duì)此做一綜述。

一、內(nèi)鏡在胰腺癌診斷中的價(jià)值

1．內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)：普通B型超聲易受胃腸道氣體的干擾，胰腺顯示欠佳，診斷胰腺癌較為困難。EUS將超聲與內(nèi)鏡結(jié)合，使得高頻探頭通過內(nèi)鏡孔道緊貼胃十二指腸壁，避免了回聲衰減和腸道氣體干擾，提高了對(duì)胰腺癌的診斷率。目前，EUS已成為診斷胰腺癌的一線檢查手段[1]。據(jù)報(bào)道，EUS對(duì)于直徑<2 cm的小胰腺癌診斷陽(yáng)性率為73.7%～100%[1]。此外，EUS可以探測(cè)腫瘤浸潤(rùn)的深度、范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，有利于判斷胰腺癌的分期，對(duì)TNM分期的敏感性可達(dá)90%以上，優(yōu)于CT、MRI 等其他成像技術(shù)[1-2]。在評(píng)估早期胰腺癌(直徑2～3 mm)方面，EUS較CT更具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)[3-4]。但EUS診斷往往受限于檢查者對(duì)圖像的不同理解和技術(shù)水平的差異。對(duì)胰腺實(shí)性占位的鑒別診斷是目前EUS領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向。組織彈性成像技術(shù)是根據(jù)人體不同組織受壓后的變形差別，將其不同的硬度用不同的彩色顯示出來的全新成像診斷技術(shù)，第二代EUS彈性成像能夠?qū)M織的聲學(xué)特征進(jìn)行定量分析。Iglesias-Garcia等[5]采用該技術(shù)分析86例胰腺占位病變患者彈性商值(B/A， 其中B和A分別代表軟組織對(duì)照和胰腺病灶的超聲彈性值)，胰腺惡性腫瘤的彈性商值顯著高于炎性腫塊。經(jīng)手術(shù)及EUS穿刺活檢證實(shí)，其對(duì)胰腺癌診斷的敏感性為100%，特異性為92%。Zhang等[6]采用一種數(shù)字圖像處理系統(tǒng)對(duì)EUS下胰腺圖像進(jìn)行分析，從67個(gè)常用的紋理征象中篩選出理想的征象用于胰腺癌診斷，對(duì)153例胰腺癌患者與63例非癌癥患者(20例健康受試者和43例慢性胰腺炎患者)的圖像分析結(jié)果表明，該技術(shù)對(duì)胰腺癌的診斷準(zhǔn)確性、敏感性、特異性分別達(dá)到98.0%、94.3%和99.5%。Napoleon等[7]對(duì)35例胰腺占位病變患者靜脈注射第二代超聲造影劑后利用新型內(nèi)鏡超聲(GF-UCT 180)檢查發(fā)現(xiàn)，造影增強(qiáng)EUS中低信號(hào)病灶對(duì)于胰腺癌檢出的敏感性、特異性及胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率分別為89%、88%和88.5%。

EUS下細(xì)針穿刺(EUS-FNA)可獲取胰腺標(biāo)本供病理學(xué)診斷，進(jìn)一步提高胰腺癌診斷的準(zhǔn)確性。Kliment等[8]分析207例患者的EUS-FNA檢查結(jié)果表明，EUS-FNA對(duì)胰腺癌的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為92.6%、88.6%和91.8%，且操作安全性較高，僅有2.4%的患者出現(xiàn)輕度并發(fā)癥。但EUS-FNA存在一定的假陰性率，因此對(duì)臨床癥狀和影像學(xué)傾向?yàn)閻盒砸认僬嘉徽卟荒軆H根據(jù)FNA陰性結(jié)果予以排除[9]。EUS-FNA獲得的病理標(biāo)本可進(jìn)一步行基因分析。王小瑋等[10]應(yīng)用肽核酸鉗制PCR法檢測(cè)細(xì)針穿刺物K-ras基因突變，結(jié)果表明，胰腺癌與其他惡性腫瘤比較，K-ras基因突變的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為88.9%、55.6%和80.6%，與良性胰腺占位病變比較，分別為88.9%、64.3%和80.5%，聯(lián)合穿刺物細(xì)胞學(xué)檢查和K-ras基因突變檢測(cè)，胰腺癌的陽(yáng)性率高達(dá)96.3%。

此外，EUS聯(lián)合腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)可提高對(duì)胰腺癌的早期篩查效果。張姝翌等[11]采用EUS聯(lián)合檢測(cè)CA19-9、CA242對(duì)102例胰腺癌高危人群進(jìn)行早期篩查，結(jié)果表明，EUS聯(lián)合CA19-9、CA242診斷胰腺癌準(zhǔn)確率為98.0%(100/102)，敏感性為100%(8/8)，特異性為97.9%(92/94)，顯著高于單獨(dú)的血清學(xué)篩查。

2．ERCP：ERCP被認(rèn)為是診斷膽胰疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，但在胰腺癌的診斷方面，ERCP的局限性在于不能顯示腫瘤本身的情況、存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)早期胰腺癌的診斷價(jià)值有限。ERCP對(duì)有癥狀的胰腺癌患者的敏感性和特異性分別為70%～82%和88%～94%?？紤]到CT、MRI等無創(chuàng)影像學(xué)的發(fā)展，ERCP不再推薦作為純粹的診斷工具[12]。

ERCP也可通過活檢和刷檢得到組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本用于進(jìn)一步診斷。ERCP刷檢的細(xì)胞學(xué)檢查或活檢的敏感性在30%～50%，組合檢查的敏感性可達(dá)65%～70%[13]。Uchida等[14]對(duì)58例疑似胰腺癌患者進(jìn)行刷檢細(xì)胞學(xué)檢查，其中成功實(shí)施48例，敏感性為65.8%，特異性100%，準(zhǔn)確性76.4%，有2例術(shù)后并發(fā)輕癥急性胰腺炎。

ERCP可獲取胰液，胰液細(xì)胞學(xué)檢查被應(yīng)用于區(qū)分引起胰導(dǎo)管狹窄的各種良惡性疾病。然而對(duì)胰腺癌的胰液細(xì)胞學(xué)診斷敏感性為33%～76%。其原因主要與腫瘤的位置以及胰液采集方法有關(guān)，其中胰頭部陽(yáng)性率可達(dá)71%～93%，而胰體尾部?jī)H為33%～55%；深插管采集時(shí)敏感性分別為67%～79%，而淺插管收集時(shí)只有40%～50%[15]。

獲取的胰液可進(jìn)行后續(xù)分子生物學(xué)分析，如端粒酶、K-ras基因、microRNA水平檢測(cè)。Sadakari等[16]檢測(cè)胰腺癌及慢性胰腺炎患者的手術(shù)標(biāo)本和胰液樣本的microRNA-21和microRNA-155表達(dá)，發(fā)現(xiàn)microRNA-21和microRNA-155在胰腺導(dǎo)管腺癌組織和胰液樣品的表達(dá)水平明顯高于慢性胰腺炎組，有望成為診斷胰腺導(dǎo)管腺癌的潛在生物標(biāo)志物。

二、內(nèi)鏡在胰腺癌治療中的價(jià)值

對(duì)于不適合手術(shù)切除的患者，應(yīng)針對(duì)患者梗阻性黃疸、胃流出道(十二指腸)梗阻和疼痛等臨床癥狀，積極采取合理、有效的姑息治療方法，以改善患者的生活質(zhì)量。內(nèi)鏡下介入治療技術(shù)已成為目前胰腺癌姑息治療的重要組成部分。

1．內(nèi)鏡下胰膽管、十二指腸支架置入術(shù)：胰頭是胰腺癌最常見的好發(fā)部位，隨著瘤體的不斷增大，膽總管常受壓阻塞，出現(xiàn)黃疸和肝功能損害等。如腫瘤已無法手術(shù)切除，置入膽總管支架無疑是減輕黃疸的理想辦法。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，膽道支架置入術(shù)是梗阻型胰腺癌姑息治療的有效方法，置入塑料支架或金屬支架在術(shù)后短期(30 d)內(nèi)均可以有效地降低并發(fā)癥發(fā)生率。在改善患者膽道梗阻再發(fā)方面，金屬支架顯著優(yōu)于塑料支架[17]。自膨式金屬支架(self-expandable metal stents， SEMS) 更適合于預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月的患者，其術(shù)后膽道梗阻的再發(fā)生率更低；若預(yù)計(jì)患者生存期不足3個(gè)月，則建議選擇塑料支架。

膽管支架置入亦是用于胰腺癌手術(shù)治療前緩解膽汁淤積的手段。但荷蘭學(xué)者研究表明，胰頭癌術(shù)前行塑料支架置入術(shù)者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)47%，而未行支架置入者發(fā)生率為37%，術(shù)前膽汁引流顯著增加了患者胃排空延遲和切口感染的發(fā)生率[18]。Baron等[19]在同期發(fā)表的評(píng)論中也指出，雖然內(nèi)鏡減壓對(duì)胰腺癌的姑息性治療有確切療效，但在可行手術(shù)切除的胰腺癌患者中，僅對(duì)一小部分，即伴有急性膽管炎或劇烈疼痛必須延遲手術(shù)者推薦接受術(shù)前膽道引流。因此，對(duì)于可手術(shù)治療的胰頭癌患者，醫(yī)師在選擇術(shù)前膽道減壓時(shí)應(yīng)把握適應(yīng)證。

內(nèi)鏡下置入胰管支架可減輕胰管梗阻，降低胰管內(nèi)壓力，有效緩解患者的疼痛癥狀。如果胰腺癌患者出現(xiàn)與進(jìn)食有關(guān)的阻塞性疼痛或者主胰管狹窄伴擴(kuò)張，可置入胰管支架治療[20]。Wehrmann等[21]納入20例胰管梗阻、上腹疼痛的胰腺癌患者，19例成功置入塑料支架，術(shù)后患者止痛藥用量顯著減少，生活質(zhì)量顯著提高。麻樹人等[22]置入胰管支架也取得了較好療效。

在內(nèi)鏡引導(dǎo)下行十二指腸支架置入術(shù)可以有效地緩解因瘤體壓迫導(dǎo)致的消化道梗阻癥狀，整個(gè)過程操作易行，患者痛苦小，近期療效明顯。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，18例胰腺癌導(dǎo)致胃流出道梗阻患者接受胃空腸吻合術(shù)，21例接受支架治療，結(jié)果表明，支架置入術(shù)后患者恢復(fù)進(jìn)食較早(中位數(shù)5 d對(duì)8 d，P<0.01)，但長(zhǎng)期減壓效果胃空腸吻合術(shù)優(yōu)于支架置入術(shù)(72 d對(duì)50 d，P=0.05)，支架置入術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率更高、梗阻復(fù)發(fā)率更大。兩組患者生活質(zhì)量和中位生存時(shí)間無顯著差異[23]。就醫(yī)療成本而言，支架置入術(shù)明顯低于胃空腸吻合術(shù)(8819歐元對(duì)12433歐元，P=0.049)，易于臨床推廣[24]。

2．內(nèi)鏡下放射性粒子植入：定向放射性粒子植入術(shù)可以直接將放射性粒子注入到瘤體內(nèi)，具有損傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低、生物效果明顯的特點(diǎn)，尤其適用于一般情況差的患者，對(duì)有效緩解胰腺癌患者疼痛、提高生存質(zhì)量都有重要的意義。Jin等[25]在EUS引導(dǎo)下對(duì)22例胰腺癌晚期患者行I125定向植入術(shù)，術(shù)后4周內(nèi)3例(13.6%)患者出現(xiàn)部分緩解，10例(45.5%)患者病情穩(wěn)定。初步數(shù)據(jù)顯示I125定向植入術(shù)是胰腺癌晚期患者一個(gè)安全的替代治療手段，可以有效改善患者疼痛，但對(duì)患者長(zhǎng)期生存無明顯影響。

3．內(nèi)鏡下腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)(celiac plexus neurolysis，CPN)：疼痛是胰腺癌晚期患者最常見的癥狀，常規(guī)的藥物治療可導(dǎo)致成癮、便秘、免疫力降低等不良反應(yīng)，而CPN可有效緩解胰腺癌相關(guān)腹痛，提高患者生活質(zhì)量。EUS引導(dǎo)下行CPN可以更準(zhǔn)確地接近阻滯部位，使用較大劑量的鎮(zhèn)痛劑，安全性較好。Puli等[26]系統(tǒng)評(píng)價(jià)283例胰腺癌行EUS-CPN的患者，合并后的疼痛緩解率為80.1%(95%CI=74.47～85.22)。作為一項(xiàng)有創(chuàng)操作，EUS-CPN的安全性一直是臨床醫(yī)師和患者所關(guān)注的焦點(diǎn)。O′Toole等[27]觀察了30例為緩解疼痛行EUS-CPN的患者，術(shù)后僅1例(3.2%)患者出現(xiàn)了無癥狀低血壓。文獻(xiàn)指出，EUS-CPN的不良反應(yīng)是在患者可耐受范圍之內(nèi)的，其全身并發(fā)癥發(fā)生率較低，是比較安全的替代治療手段。

總之，消化內(nèi)鏡技術(shù)在胰腺癌的診斷和治療中發(fā)揮了不可替代的作用。今后一方面應(yīng)著眼于聯(lián)合影像學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)，提高對(duì)胰腺癌早期診斷和高危人群篩查的能力，另一方面應(yīng)規(guī)范晚期胰腺癌的內(nèi)鏡治療方案，致力于提高患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

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2011-02-28)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.02.026

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

王洛偉，Email:wangluoweimd@126.com