烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者腸道黏膜屏障功能的影響

姜志明 ，魯召欣 ，張 明 ，孫楠楠 ，張眾慧 ，楊 君 ，徐擁慶 ，李 濤 ，解 建

1.山東省千佛山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東濟(jì)南 250014；2.青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)急診科，山東青島 266033

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是外科最為兇險的急腹癥之一，其起病急、發(fā)展迅速、并發(fā)癥多、病死率高[1]。近年來的研究顯示，SAP早期出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性炎癥反應(yīng) 綜合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS），隨著SIRS的發(fā)展勢必導(dǎo)致胰外多器官損傷，甚至多器官功能障礙（multiple organ dysfunction symdrome，MODS）的發(fā)生[2]。重癥急性胰腺炎引起腸黏膜屏障功能損害，發(fā)生腸道細(xì)菌移位，致使腸源性感染增加。胰腺壞死組織合并感染是SAP死亡的主要原因。據(jù)文獻(xiàn)報道，SAP的死亡80%是胰腺及胰周組織的繼發(fā)感染；而繼發(fā)感染的90%以上是腸道細(xì)菌移位所致[3]。而腸道細(xì)菌移位的主要原因在于SAP后繼發(fā)的SIRS引起的腸道黏膜屏障功能的破壞，因此如何對腸道黏膜屏障功能進(jìn)行保護(hù)，預(yù)防腸道黏膜屏障損傷，減少腸道細(xì)菌移位是預(yù)防SAP進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及 MODS 的重要措施。 烏司他?。╱linastatin，UTI） 是治療SAP的常用藥物，UTI治療SAP的報道較多，其機(jī)制大多從對炎癥反應(yīng)的抑制方面闡述，對SAP患者腸道黏膜屏障功能的保護(hù)作用的研究尚缺，筆者對烏司他丁對重癥急性胰腺炎患者腸道黏膜屏障功能的保護(hù)作用進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2006年2月～2010年12月山東省千佛山醫(yī)院ICU的57例重癥急性胰腺炎癥患者，將其隨機(jī)分為治療組（29例）和對照組（28例）。治療組中，男16例，女13例；年齡35～75（58±12）歲，急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）（20±3）分；對照組中，男 16 例，女 12 例；年齡 35～75（60±13）歲，急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）（18±4）分。兩組患者治療前性別比例、年齡、APACHEⅡ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

重癥胰腺炎診斷參照指定的標(biāo)準(zhǔn)[4]，ARDS的診斷參照2006年中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。MODS的診斷參照2008年北京市科委重大項目 “MODS中西醫(yī)結(jié)合診治/降低病死率研究”課題組制訂的標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 治療方法

兩組患者均常規(guī)給予禁食、禁水、胃腸減壓、大量補(bǔ)充液體、糾正電解質(zhì)紊亂、抗生素控制感染、抑制胰液分泌、解痙、止痛等治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用UTI 20萬U溶于5%葡萄糖注射液50 ml靜脈泵入，每日3次，2 h泵完，7 d后改為10萬U，每日3次，總療程為14 d。

1.4 檢測方法

1.4.1 血漿D-乳酸測定 開始治療前及治療后第7、14天分別抽取靜脈血2 ml，經(jīng)去蛋白后，采用酶聯(lián)紫外分光光度法檢測D-乳酸測定[7]。

1.4.2 尿乳果糖/甘露醇（L/M）值測定 開始治療前及治療后第7天、14天早晨口服10 ml乳果糖/甘露醇溶液（乳果糖2 g、甘露醇1 g），收集6 h內(nèi)全部尿液，取其中20 ml，加入0.2 mg硫柳貢防腐處理后在-20℃保存。采用高效液相色譜法分別檢測尿果糖和甘露醇濃度[8]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后D-乳酸與尿L/M水平比較

治療組治療7 d及14 d后，較對照組D-乳酸水平差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療14 d后，治療組較對照組尿L/M值水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后D-乳酸與尿L/M值水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后D-乳酸與尿L/M值水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01，﹟P＜0.05

治療前D-乳酸（μg/L）尿尿治療后7 d D-乳酸（μg/L）組別 例數(shù)29 28尿L/M值L/M值治療后14 d D-乳酸（μg/L）L/M值治療組對照組11.06±1.05 10.98±1.02 0.091 4 0.090 8 6.02±1.01*8.86±0.75 0.072 1 0.074 3 3.77±0.82*7.20±0.91 0.048 0﹟0.071 3

2.2 兩組治療前后ARDS/MODS發(fā)生率

治療14 d后，治療組ARDS發(fā)生率及MODS發(fā)生率較對照組均有所降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后ARDS/MODS發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 兩組病死率比較

治療后28 d，治療組28 d病死率為10.3%（3/29），較對照組32.1%（9/28）有明顯降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

在SAP發(fā)生發(fā)展中經(jīng)常伴發(fā)著感染與SIRS即膿毒癥（sepsis），膿毒癥和膿毒癥導(dǎo)致的膿毒性休克（septic shock）、ARDS、MODS是SAP致死的主要原因。而SIRS導(dǎo)致腸道屏障功能破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位，是導(dǎo)致ARDS/MODS發(fā)生的主要病理機(jī)制。腸道屏障主要包括腸黏膜機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障和免疫屏障。嚴(yán)重?fù)p傷后的應(yīng)激反應(yīng)可造成腸黏膜屏障破壞、腸道菌群生態(tài)失調(diào)及機(jī)體免疫機(jī)能下降，從而發(fā)生腸道細(xì)菌移位/內(nèi)毒素血癥，觸發(fā)機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)與器官損害。因此，腸道是SIRS導(dǎo)致ARDS/MODS的發(fā)動機(jī)，腸道因素在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中的作用不容忽視[9]。

D-乳酸只有在D-乳酸脫氫酶的催化下才能被代謝，哺乳動物體內(nèi)只有L-乳酸脫氫酶，除腸道外機(jī)體各組織均不產(chǎn)生D-乳酸，所以血液中的D-乳酸幾乎全都來源于腸道。當(dāng)腸道黏膜受損時，由于腸道黏膜屏障功能被破壞，大量D-乳酸就會通過受損的腸黏膜進(jìn)入血液中，因此，血液中D-乳酸水平的變化可以顯示腸道黏膜屏障功能[7]。

采用尿L/M已經(jīng)成為評價腸道黏膜屏障功能的重要指標(biāo)。在正常情況下，尿中乳果糖和甘露醇含量極少，且不能被機(jī)體代謝，主要以原形從尿液排出。因此腸道黏膜的吸收量可以用來反映腸道黏膜的屏障功能。機(jī)械屏障是腸道黏膜屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[10]，緊密連接是機(jī)械屏障的主要構(gòu)成結(jié)構(gòu)。乳果糖與甘露醇在腸道的吸收途徑不一樣：乳果糖是雙糖，分子量大（342），主要通過小腸黏膜細(xì)胞間的緊密連接透過腸勁膜，這也是細(xì)菌及其毒素通過腸勁膜的途徑，所以乳果糖的通透性可以反映腸黏膜的屏障功能；而甘露醇是單糖，分子量較?。?82），主要通過腸黏膜細(xì)胞膜上的水溶性微孔透過腸黏膜[11]。在SIRS狀況下腸黏膜萎縮，吸收面積減少，甘露醇通過的量會減少。同時，因腸黏膜細(xì)胞間的緊密連接受到破壞，乳果糖的通過量卻會增加，這樣就會導(dǎo)致尿中乳果糖與甘露醇排出量比值（L/M）的增加[12]。因此，尿中乳果糖/甘露醇比值在目前監(jiān)測腸道黏膜屏障功能中最為常用[13-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)UTI治療后，患者腸道黏膜屏障功能改善，且腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位減輕，治療后ARDS/MODS發(fā)生率、28 d病死率降低。UTI又名尿抑制素，是從健康成年男性新鮮尿液中提取分離的精制糖蛋白，由143個氨基酸組成，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等有抑制作用，同時具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，清除氧自由基、抑制炎癥介質(zhì)的釋放等作用[15]。SAP患者病情加重進(jìn)展為ARDS/MODS，其主要病理機(jī)制為SIRS的發(fā)生，而SAP導(dǎo)致SIRS主要由于胰酶、溶酶體酶對周圍組織的侵蝕導(dǎo)致激活機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)。SIRS導(dǎo)致腸道黏膜受損，尤其是腸道黏膜屏障功能受損，腸道細(xì)菌/內(nèi)毒素移位后導(dǎo)致的腸源性膿毒癥的發(fā)生，進(jìn)一步發(fā)展為ARDS甚至MODS。UTI抑制胰蛋白酶，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制了溶酶體酶的釋放，清除氧自由基，抑制炎癥介質(zhì)的釋放。降低了胰周組織的侵蝕，抑制了過度的炎癥反應(yīng)，降低了對腸道黏膜屏障的損害，從而降低了ARDS、MODS的發(fā)生率，降低了28 d病死率。Meakins和Marshall在1986年提出的腸道是機(jī)體最大的細(xì)菌/毒素庫，腸道是MODS發(fā)生發(fā)展的動力器官[16]，本研究也證明了兩者提出的“腸道動力學(xué)說”。

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