肝移植術(shù)后穩(wěn)定期4種抗排斥方案對(duì)血糖的影響

肖文波,鄭 軍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科 400016)

肝移植術(shù)后穩(wěn)定期4種抗排斥方案對(duì)血糖的影響

肖文波,鄭 軍△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科 400016)

目的回顧性研究分析肝移植術(shù)后穩(wěn)定期4種抗排斥方案應(yīng)用中出現(xiàn)的血糖異常反應(yīng),并對(duì)其病因及處理措施進(jìn)行討論。方法對(duì)肝移植術(shù)后穩(wěn)定期4種抗排斥方案[他克莫司(FK506)聯(lián)合嗎替麥考酚酸酯(MMF)、FK506聯(lián)合西羅莫司(SRL)、環(huán)孢菌素A(CsA)聯(lián)合M MF、CsA聯(lián)合SRL]應(yīng)用中出現(xiàn)的血糖異常反應(yīng)進(jìn)行回顧性研究分析,觀察空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG)、葡萄糖耐量異常(impaired glucose tolerance,IGT)及移植后糖尿病(post transplantation diabetes mellitus,PTDM)的發(fā)生率及其對(duì)血糖值的影響情況,對(duì)其病因及處理措施進(jìn)行總結(jié)和比較。結(jié)果FK506聯(lián)合M MF組(A組)、FK506聯(lián)合SRL組(B組)平均血糖水平均高于CsA聯(lián)合MMF組(C組)和CsA聯(lián)合SRL(D組),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);而A、B組間,C、D組間,平均血糖水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);IFG、IGT、PTDM 發(fā)生率在各組間進(jìn)行兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論FK506相對(duì)于CsA對(duì)肝移植受者術(shù)后的血糖有較大影響,應(yīng)用以CsA為基礎(chǔ)的抗排斥方案,可以降低對(duì)患者糖代謝的影響;MMF、SRL對(duì)肝移植受者術(shù)后的血糖影響相似。

肝移植;免疫抑制法;高血糖癥

他克莫司(FK506)、環(huán)孢菌素 A(CsA)、嗎替麥考酚酸酯(MMF)、西羅莫司(SRL)是目前肝移植受者術(shù)后進(jìn)行抗排斥治療的主要藥物,可以組成FK506聯(lián)合MMF、FK506聯(lián)合SRL、CsA聯(lián)合 MMF、CsA聯(lián)合 SRL等4種抗排斥治療方案。多中心的研究和臨床應(yīng)用也已證明以上4種抗排斥治療方案能夠顯著減少移植肝臟排斥反應(yīng)的發(fā)生,但其對(duì)糖代謝的影響仍值得注意。國(guó)外研究顯示,FK506、CsA與移植后糖尿病(post transplantation diabetes mellitus,PTDM)的發(fā)病有關(guān)[1],而MMF、SRL不導(dǎo)致糖尿病[2]。目前尚無關(guān)于以上藥物組成的4種抗排斥治療方案對(duì)血糖影響的報(bào)道。本文總結(jié)2001年1月至2009年7月本院應(yīng)用以上4種抗排斥方案治療并處于肝移植術(shù)后穩(wěn)定期中的病例,對(duì)以上4種抗排斥方案所致的空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG)、葡萄糖耐量異常(impaired glucose tolerance,IGT)、PTDM及其對(duì)血糖值的影響進(jìn)行比較觀察,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2001年1月至2009年7月本院同種異體肝移植受者84例,其中男 59例,女 25例;尸體肝移植74例,親屬活體肝移植10例。原發(fā)疾病為慢性乙型肝炎后肝硬化、原發(fā)性肝癌、爆發(fā)性肝功能衰竭。術(shù)前 6個(gè)月以前均無IFG、IGT及糖尿病史?；居盟幥闆r:MMF每天1 000 mg,2次/天或SRL每天1 mg,1次/天;潑尼松每天5 mg,1次/天;所有患者肝功能正常穩(wěn)定,應(yīng)用相應(yīng)抗排斥方案大于或等于3個(gè)月。

1.2 分組 按用藥方案分為4個(gè)組:A組24例,用藥方案為FK506聯(lián)合 MMF(FK506每天 1～5 mg,2次/天;MMF每天1 000 mg,2次/天);B組19例,用藥方案為 FK506聯(lián)合 SRL(FK506每天1～5 mg,2次/天;SRL每天1 mg,1次/天);C組21例,用藥方案為CsA聯(lián)合MMF(CsA每天100～250 mg,2次/天;M MF每日 1 000 mg,2次/天);D組20例,用藥方案為CsA聯(lián)合SRL(CsA每天100～250 mg,2次/天;SRL每天 1 mg,1次/天)。4組患者在性別、手術(shù)方式、年齡和體質(zhì)量等方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) IFG診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L,并且小于7.0 mmol/L;IGT診斷標(biāo)準(zhǔn):2 h靜脈血漿葡萄糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L,并且小于11.1 mmol/L[3];PTDM 診斷標(biāo)準(zhǔn):既往無糖尿病病史,移植后出現(xiàn)糖尿病癥狀,且任意時(shí)間血漿葡萄糖大于或等于11.1 mmol/L,或FPG≥7.0mmol/L,或2 hPG≥11.1 mmol/L,重復(fù)確認(rèn) 1次,連用胰島素 30 d以上[3-5]。比較4組患者IFG、IGT、PTDM 發(fā)生率及各組血糖水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 4組IFG、IGT、PTDM 發(fā)生率的比較用χ2檢驗(yàn);4組平均血糖水平的比較用SNK-q檢驗(yàn),以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 4組患者 IFG、IGT、PTDM 發(fā)生率及血糖水平比較 A組或B組的平均血糖水平均高于C、D組(P＜0.01),而 A、B組間,C、D組間,平均血糖水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);IFG、IGT、PTDM發(fā)生率3項(xiàng)指標(biāo)在 4組間進(jìn)行兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見表 1。

表1 4組IFG、IGT、PTDM發(fā)生率及血糖水平的比較

2.2 4組患者不良反應(yīng)處理情況 4組中血糖異?；颊呔扇×讼鄳?yīng)的控制血糖異常措施,在保持肝功能基本正常及有效血藥濃度范圍內(nèi)盡量減少FK506和CsA用量,未出現(xiàn)移植肝臟排斥反應(yīng)。其中IFG患者給予控制飲食并配合適量運(yùn)動(dòng)治療;IGT患者在上述治療基礎(chǔ)上口服格列齊特緩釋片降糖;PTDM患者采用胰島素為主的綜合治療。

3 討 論

關(guān)于肝移植受者術(shù)后應(yīng)用抗排斥藥物導(dǎo)致血糖增高的病因,國(guó)內(nèi)外有較多報(bào)道。除糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用外,FK506和CsA對(duì)肝移植受者術(shù)后的血糖有較大影響,其機(jī)制主要為胰島β細(xì)胞功能受損及胰島素抵抗,也與個(gè)體對(duì)藥物不良反應(yīng)的易感性,以及對(duì)自身胰島素的敏感性有關(guān)[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),FK506能高濃度聚集在胰島β細(xì)胞中,在基因轉(zhuǎn)錄水平上抑制胰島素的合成和分泌,而不影響胰高血糖素的分泌和胰島素受體[7];而正常的大鼠使用CsA后,胰島B細(xì)胞總數(shù)減少達(dá)50%以上,糖耐量降低,甚至表現(xiàn)為糖尿病[8]。FK506對(duì)糖代謝的影響程度與其劑量及血藥濃度有關(guān)[9],高血糖患者在FK506或CsA減量、血藥濃度處于有效范圍低限的情況下,口服降糖藥和減少胰島素的用量后血糖均有所下降。A、B兩組PTDM患者中,均有1例在FK506減量、血藥濃度處于有效范圍低限的情況下緩解,另各有1例減少了胰島素用量。D組PTDM患者在CsA減量、血藥濃度處于有效范圍低限的情況下減少了胰島素用量。目前認(rèn)為,FK506較CsA危險(xiǎn)性更大,本研究中在同等基本用藥情況下,A、B組平均血糖水平高于C、D組,提示FK506相對(duì)于CsA對(duì)肝移植受者術(shù)后的血糖有較大影響,但也有文獻(xiàn)認(rèn)為肝移植術(shù)后FK506與CsA對(duì)糖代謝的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。目前尚沒有關(guān)于單獨(dú)應(yīng)用MMF導(dǎo)致血糖增高的相關(guān)報(bào)道。關(guān)于SRL的應(yīng)用對(duì)血糖的影響,最新研究提示,SRL的應(yīng)用不增加移植受者葡萄糖耐量的損害[11]。最近有研究證實(shí),與FK506相比,MMF和SRL對(duì)人類胰島B細(xì)胞損傷作用較小,而且可以減少胰島素抵抗[12-13]。本研究中在同等基本用藥情況下,A、B組間,C、D組間平均血糖水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),提示MM F和SRL對(duì)肝移植受者血糖的影響相似。關(guān)于新型免疫抑制藥物如FTY720、艾羅莫司等對(duì)糖代謝的影響,尚有待進(jìn)一步研究[14-15]。

關(guān)于抗排斥藥物的IFG、IGT、PTDM 發(fā)生率的比較,臨床相關(guān)研究較少。有研究顯示,在腎移植患者中進(jìn)行的FK506和CsA的臨床研究中,PTDM發(fā)生率在高劑量(≥2 mg·kg-1·d-1)FK506組明顯高于CsA三聯(lián)方案組,但低劑量(＜2 mg·kg-1·d-1)FK506組與CsA三聯(lián)方案組無明顯差別[16-17]。本研究結(jié)果顯示,PTDM發(fā)生率無明顯差異,考慮是樣本量太小的緣故,也可能是劑量較低FK506的結(jié)果。

本研究中,對(duì)血糖異常的患者給予控制血糖的3級(jí)階梯治療方案,將全部高血糖患者的血糖水平均控制在了正常范圍內(nèi),為肝移植受者術(shù)后血糖異常的處理提供了參考治療方法;在維持血藥濃度在有效范圍的低限情況下,及早減少FK506或CsA劑量,可以使部分PTDM逆轉(zhuǎn)。相對(duì)于FK506,在保證免疫抑制效果的前提下,應(yīng)用以CsA為基礎(chǔ)的抗排斥方案,可以降低對(duì)患者糖代謝的影響。

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The effect of 4 anti-rejection programs on blood glucose in stable period after liver transplantation

Xiao Wenbo,Zheng J un△
(Departmentof Hepatobiliary Surgery,the First Af filiated Hospital,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

ObjectiveTo study and analyze the pathoglycemia responses of 4 anti-rejection programs in stable period after liver transplantation,and to discuss its etiology and treatment.MethodsThe pathoglycemia responses of 4 anti-rejection programs FK506 unite with MMF,FK506 unite with SRL,CsA unite with MMF,CsA unite with SRL in stable period after liver transplantation were studied and analyzed retrospectively,and the occurrence of impaired fasting glucose(IFG),impaired glucose tolerance(IGT),post transplantation diabetes mellitus(PTDM)and the blood glucose level were observed,and its causes and treatment measures were summarized and compared.ResultsThe levels of group-average blood glucose of FK506 unite with MM F group(A group),FK506 unite with SRL group(B group)were higher than CsA unite with MMF group(C group)and CsA unite with SRL group(D group),and the differences were statistically significant(P＜0.01).B between A and B group,or C and D group,the differences were no statistically significant(P＞0.05).Incidence of IFG,IGT and PTDM had no significant difference with multiple comparison in all 4 groups(P＞0.05).ConclusionFK506 has greater effects compared with CsA on blood glucose of acceptor after liver transplantation,CsA-based anti-rejection programs can reduce the impact to glucose metabolism.M MF and SRL have the similar effects on blood glucose of acceptor after liver transplantation.

liver transplantation;immunosuppression;hyperglycemia

10.3969/j.issn.1671-8348.2011.06.007

A

1671-8348(2011)06-0540-02

△通訊作者,Tel:13110234569;E-mail:zhengjun8901@sina.com。

2010-05-09

2010-09-22)

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