• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于病證結(jié)合的中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究與新藥研發(fā)策略*

    2011-01-23 03:37:50何小娟呂愛平
    關(guān)鍵詞:新藥藥理學(xué)靶點

    何小娟,李 健,陳 杲,鄭 光,呂 誠,呂愛平△

    (1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體形態(tài)系,北京 100029)

    近年來,人們對藥物研發(fā)的要求不斷提高,新藥研發(fā)的難度也隨之加大。2010年,僅有21種新藥通過美國 FDA的評審[1],歐洲藥品管理局(EMA)也僅批準(zhǔn)了14個新藥[2]:一批新上市的藥物因安全性或不良反應(yīng)遭到撤市,一些被認(rèn)為很具潛力的新藥在II、III期臨床研究時因安全性或有效性等問題慘遭淘汰,給新藥研發(fā)企業(yè)帶來巨大經(jīng)濟(jì)損失,也讓整個制藥業(yè)在持續(xù)繁榮后面臨“低谷”和衰退[3]。

    傳統(tǒng)新藥發(fā)現(xiàn)及研發(fā)所遵循的“單基因-單靶點-單疾病”的“線性”模式遇到巨大“瓶頸”及嚴(yán)峻“挑戰(zhàn)”。隨著“組學(xué)”(omics)技術(shù)的發(fā)展完善,系統(tǒng)生物學(xué)(system biology)及多向藥理學(xué)(polypharmacology)廣泛應(yīng)用于重大疾病及藥理、毒理等研究。系統(tǒng)生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),生命體系具有高度的自穩(wěn)定功能,其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是生物信號通路及其相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[4]。許多復(fù)雜性疾病,如心血管疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病等是由多基因、多功能蛋白相互作用紊亂而形成的疾病網(wǎng)絡(luò)。干預(yù)疾病網(wǎng)絡(luò)中的一個或幾個節(jié)點(除非是高度鏈接的關(guān)鍵節(jié)點)對整個疾病網(wǎng)絡(luò)幾乎沒有影響[5]。而藥物(即使是單一化合物)的生物學(xué)作用也對應(yīng)著相應(yīng)的復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò),并非作用單一靶 點[6、7]。 為 此, “ 網(wǎng) 絡(luò) 藥 理 學(xué) ”(network pharmacology)融合了系統(tǒng)生物學(xué)及多向藥理學(xué)的思想并迅速發(fā)展,成為當(dāng)前新藥發(fā)現(xiàn)和新藥創(chuàng)制的新型研究策略,不僅顯著提高新藥發(fā)現(xiàn)的效率和成功率,而且給藥物研發(fā)帶來哲學(xué)方法及研究模式的革命性轉(zhuǎn)變,給當(dāng)前新藥發(fā)現(xiàn)面臨的困境帶來了新的希望。

    網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的概念由英國鄧迪大學(xué)藥理學(xué)家Andrew L.Hopkins于2007年首次系統(tǒng)闡述,是建立在高通量組學(xué)數(shù)據(jù)分析、計算機(jī)虛擬計算及網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫檢索基礎(chǔ)上的生物信息網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析策略和技術(shù)[8、9]。近幾年,歐美國家的研究人員依托較為公認(rèn)的網(wǎng)絡(luò)信息資源,如drugbank數(shù)據(jù)庫收錄的小分子藥物及藥物靶點蛋白信息[10]、KEGG中代謝及基因表達(dá)信息[11]、Pubchem中化合物結(jié)構(gòu)信息及 Pubmed中文獻(xiàn)知識信息等[12],構(gòu)建了多種藥物靶點網(wǎng)絡(luò)(drug-target network)[13]、人類疾病基因網(wǎng)絡(luò)(the human disease network)[14]及“蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)”相互作用網(wǎng)絡(luò)(protein-preotein interaction network,PPI)[15];同時開發(fā)了一系列用于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析的算法及軟件工具,為開展網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究奠定了基礎(chǔ),使網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)有望成為新藥研發(fā)中的常規(guī)研究策略。

    中醫(yī)治病注重辨證論治,強(qiáng)調(diào)從整體把握病因、病機(jī)的傳變規(guī)律;而方劑配伍則注重“君臣佐使”,通過多味中藥的互相配合來實現(xiàn)對機(jī)體失衡狀態(tài)的修正。中醫(yī)藥學(xué)的這些理念體現(xiàn)了多成分、多靶點及系統(tǒng)調(diào)控的思想,與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路有許多相似之處[16]。借鑒經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,研究者可以從臨床典型證候患者的組學(xué)信息中可構(gòu)建證候?qū)?yīng)的生物網(wǎng)絡(luò),即“病-證相關(guān)網(wǎng)絡(luò)”;進(jìn)而從單味藥及傳統(tǒng)方劑中可發(fā)現(xiàn)有效成分組,進(jìn)而針對多靶標(biāo)設(shè)計、發(fā)現(xiàn)中藥新藥。上述基于病證結(jié)合的中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究有望形成具有中醫(yī)藥特色的創(chuàng)新藥物設(shè)計理論,促進(jìn)中藥現(xiàn)代化及國際化進(jìn)程。本文以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)為例,概述基于病證結(jié)合的中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究策略及方法。

    1 基于寒熱證候分類的RA疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

    我們以往收集年齡24歲~64歲之間,女性,RA患者及健康人的外周血CD4 T淋巴細(xì)胞,利用基于基因芯片的基因組學(xué)技術(shù),對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析及網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。全部基因組學(xué)數(shù)據(jù)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理、統(tǒng)計分析獲取特異表達(dá)基因(>1.2 fold),并綜合BIND(biomolecular interaction network database)、BioGRID(the general repository for interaction datasets),DIP(databaseof interacting proteins),HPRD(human protein reference database),MINT(molecular interactions database)等數(shù)據(jù)庫信息及來自文本挖掘數(shù)據(jù),初步構(gòu)建了RA寒熱證候的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)[17](圖1)。

    圖1 RA寒熱證候網(wǎng)絡(luò)圖

    2 基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的RA藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

    以“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”為關(guān)鍵詞在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)中檢索全部文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[18]。同時,以“rheumatoid arthritis”為關(guān)鍵詞在美國國立圖書館醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(PubMed)中檢索全部文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。經(jīng)XML數(shù)據(jù)集分析轉(zhuǎn)換工具軟件將上述數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成格式化數(shù)據(jù)存儲于大型關(guān)系型數(shù)據(jù)庫MS SQL中,用于敏感關(guān)鍵詞頻數(shù)統(tǒng)計的離散導(dǎo)數(shù)計算[19]。從構(gòu)建好的MS SQL數(shù)據(jù)庫中抽出與RA發(fā)病相關(guān)的敏感基因及蛋白數(shù)據(jù),輸入IPA(http://analysis.ingenuity.com)網(wǎng)絡(luò)軟件,構(gòu)建 PPI網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)而從MS SQL數(shù)據(jù)庫中抽出與RA治療相關(guān)的藥物信息(包括中藥方劑、中成藥、單味藥、單體化合物及西藥),構(gòu)建病證相關(guān)RA治療有效的中藥網(wǎng)絡(luò)、癥狀網(wǎng)絡(luò)及西藥網(wǎng)絡(luò)。通過網(wǎng)絡(luò)比對、分析獲取候選藥物或藥物組合。最后將藥物網(wǎng)與靶標(biāo)網(wǎng)做疊加比對(overlap),預(yù)測候選藥物或組合所對應(yīng)的靶標(biāo)(drug-target sub-network),如圖2。

    圖2 基于敏感關(guān)鍵詞頻數(shù)統(tǒng)計分析構(gòu)建的

    3 基于PubChem數(shù)據(jù)庫反向推測及正向預(yù)測RA治療藥物

    應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)(同2)構(gòu)建不同證候RA相關(guān)的蛋白數(shù)據(jù)庫和化合物(小分子治療藥物)數(shù)據(jù)庫,隨后在PubChem數(shù)據(jù)庫中搜索與之結(jié)構(gòu)近似的化合物及其生物活性信息,構(gòu)建藥物-靶點網(wǎng)絡(luò)(drug-target network),反向推測最佳治療藥物或藥物組合。檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及實驗實證數(shù)據(jù),獲取治療不同證候RA的經(jīng)驗方或中成藥中已知活性化合物,與構(gòu)建的藥物-靶點網(wǎng)絡(luò)比對(docking),正向預(yù)測中藥復(fù)方、中成藥的藥理機(jī)制或毒理機(jī)制(圖3)。

    圖3 組合藥物的藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)

    4 網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析及網(wǎng)絡(luò)平衡分析

    網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及網(wǎng)絡(luò)平衡分析是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)最關(guān)鍵的技術(shù),通過網(wǎng)絡(luò)分析可以客觀、準(zhǔn)確的找出具有特定生物功能的關(guān)鍵節(jié)點、子結(jié)構(gòu),明確藥物干預(yù)的主要靶點、次要靶點和協(xié)同靶點,理解網(wǎng)絡(luò)達(dá)到平衡狀態(tài)涉及的亞網(wǎng)絡(luò)間關(guān)系,為預(yù)測干預(yù)藥物提供理論計算的參考。需要指出的是,功能相對完善的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)專業(yè)工具軟件還沒有出現(xiàn),網(wǎng)絡(luò)分析算法也處于探索過程中?,F(xiàn)有較成熟的網(wǎng)絡(luò)分析軟件很多:如(1)Random walk工具,其原理是以明確的任意一個節(jié)點出發(fā),隨機(jī)計算該節(jié)點與其鄰近節(jié)點的相似性,用來構(gòu)建簡單的疾病-靶點-藥物網(wǎng)絡(luò),揭示網(wǎng)絡(luò)各個節(jié)點間的相關(guān)性;(2)Prince工具,其工作原理是以確定的疾病為計算基線,收集與該病具有不同相似度的其他疾病,構(gòu)建參考關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。利用已有數(shù)據(jù)庫信息構(gòu)建與目標(biāo)疾病相關(guān)的PPI網(wǎng)絡(luò),并將該P(yáng)PI網(wǎng)絡(luò)代入疾病關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò),利用迭代算法,計算蛋白點之間信息流量并打分;(3)Cipher軟件,是針對人類疾病基因組學(xué)分析研發(fā)的專業(yè)軟件,可以利用基因組學(xué)信息整合人類表型-蛋白網(wǎng)絡(luò)、基因-表型網(wǎng)絡(luò),并計算表型與基因之間的線性相關(guān)性、一致性;(4)Pajek軟件,其工作原理是把與疾病相關(guān)的靶點作為信息流的種子,在各種數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行高通量檢索分析,構(gòu)建與之相關(guān)的候選子網(wǎng)絡(luò),并分別為之賦值,對得分高的子網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行試驗驗證。

    與上述分析工具相關(guān)的算法主要有:網(wǎng)絡(luò)節(jié)點間最短路徑計算;節(jié)點中心性分析,如分析節(jié)點度、緊密度、發(fā)散度、偏心度、圖心數(shù)、張力、介數(shù)等;最大節(jié)點流量路徑搜索;節(jié)點重要性排序,如中信節(jié)點;中間態(tài)集中度及聯(lián)接集中度分析;網(wǎng)絡(luò)比較分析;PPI網(wǎng)絡(luò)中功能模塊兒識別等。然而,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)畢竟是新興學(xué)科,現(xiàn)有的分析工具及計算方法都有待于進(jìn)一步完善,其所依賴的共享數(shù)據(jù)資源有待于系統(tǒng)、全面的積累,數(shù)據(jù)格式及標(biāo)準(zhǔn)也需要進(jìn)一步統(tǒng)一。盡管存在諸多不足,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法將成為聯(lián)系傳統(tǒng)中藥藥理、現(xiàn)代中藥藥理及新藥創(chuàng)制的橋梁。

    5 實驗驗證

    用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法可以高效的預(yù)測針對靶點網(wǎng)絡(luò)的新藥物組合、發(fā)現(xiàn)潛在新藥。然而,這些潛在新藥中哪些能最終進(jìn)入研發(fā)程序還取決于實驗驗證的結(jié)果。在實驗驗證環(huán)節(jié),研究者常利用基因雙敲除或多敲除動物來模擬關(guān)鍵靶點網(wǎng)絡(luò)缺失,繼而評價藥物組合對網(wǎng)絡(luò)平衡的調(diào)節(jié)作用。由于中藥具有多組分、多靶點的特點,研究者通常采用細(xì)胞模型對各組分間相互作用進(jìn)行高通量觀察,明確中藥中主效應(yīng)成分及次效應(yīng)成分、量-效關(guān)系、時-效關(guān)系等。需要指出的是,目前對網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測結(jié)果進(jìn)行實驗驗證還有很多難點等待被突破:如跨實驗平臺的實驗驗證結(jié)果很難做到一致性、在實驗動物上還無法實現(xiàn)對一個靶點網(wǎng)絡(luò)的敲除等。

    綜上,中藥中蘊(yùn)藏著巨大的新藥創(chuàng)制資源,是未來多靶點藥物發(fā)現(xiàn)的源泉。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究策略符合中醫(yī)藥學(xué)對疾病本質(zhì)的認(rèn)識,有望在傳統(tǒng)方劑及中成藥的基礎(chǔ)上,發(fā)現(xiàn)新的藥物組合和新藥物靶標(biāo),實現(xiàn)“老藥新用”。此外,利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)反向推測及正向預(yù)測技術(shù)可發(fā)現(xiàn)一系列中藥有效成分組或有效成分群,為中藥復(fù)方優(yōu)化、精制提供理論依據(jù)和方法學(xué)上的指導(dǎo)。除了新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用,中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥復(fù)方作用機(jī)制、方劑配伍規(guī)律、中藥毒理、中醫(yī)基礎(chǔ)理論內(nèi)涵等研究中也將發(fā)揮重要作用。

    中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)剛剛起步,不僅在研究策略及研究方法上需要本質(zhì)性的突破,而且在關(guān)鍵技術(shù)方面也期待創(chuàng)新和發(fā)展。值得高興的是,我國的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究進(jìn)展很快,一些相對穩(wěn)定的研究團(tuán)隊正在形成??萍疾俊笆濉毙滤巹?chuàng)制科技重大專項將“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及相關(guān)軟件技術(shù)研究關(guān)鍵技術(shù)”列入招標(biāo)計劃,相信在不久的將來網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)將成為未來新藥創(chuàng)制的常規(guī)方法,而基于中醫(yī)理論的中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)將推動中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新,促進(jìn)中藥現(xiàn)代化和國際化的進(jìn)程。

    [1]http://www.fda.gov.

    [2]http://www.ema.europa.eu.

    [3]國際新藥研發(fā)前景展望(上).中國醫(yī)藥報.2011,3,16.

    [4]Csermely P,Aggoston V,Pongor S.the efficiency of multi-target drugs:the network approach might help drug design.Trends Pharmacol Sci.2005;26(4):178-182.

    [5]Sams-Dodd F.Target-based drug discovery:is something wrong?Drug Discov Today.2005;10(2):139-147.

    [6]Wermuth CG.Multitargeted drugs:the end of the‘one-targetone-disease’philosophy?Drug Discov Today.2004;9(19):826-827.

    [7]Kohanski MA, Dwyer DJ, Collins JJ. How antibiotics kill bacteria:from targets to networks.Nat Rev Microbiol.2010;8:423-435.

    [8]Hopkins AL.Network pharmacology.Nat Biotechnol.2007;25(10):1110-1111.

    [9]Hopkins AL.Network pharmacology:the next paradigm in drug discovery.Nat Chem biol.2008;4(11):682-690.

    [10]http://www.drugbank.ca.

    [11]http://www.genome.jp/keg.

    [12]http://www.ncbi.nlm.nih.gov.

    [13]Muhammed A Yildirim,Kwang-lI Goh, Michael E Cusick,Albert-Laszlo Barabasi,Marc Vidal.Drug-target network.Nature Biotechnology.2007;25(10):1119-1126.

    [14]Kwang-lI Goh,Michael E.Cusick,David Valle,Barton Childs,Marc Vidal, Albert-Laszlo Barabasi. The human disease network.PNAS.2007;104(21):8685-8690.

    [15]Morrow JK,Tian LZ,Zhang SX.Molecular networks in drug discovery.Critical reviews in biomedical engineering.2010;38(2):143-156.

    [16]Zhao SW,Li S.Network-based relating pharmacological and genomic spaces for drug target identification.Plos One.2010;5(7):e11764.

    [17]Lu C,Xiao C,Chen G,Jiang M,Zha QL,Yan XP,Kong WP,Lu AP.Cold and heat pattern of rheumatoid arthritis in traditional Chinese medicine:distinct molecular signatures indentified by microarray expression profiles in CD4-positive T cell.Rheumatol Int.2010;doi 10.1007 [Epub ahead of print].

    [18]http://sinomed.imicams.ac.cn/index.jsp.

    [19]Zheng G,Jiang M,He XJ,Zhao J,Guo HT,Chen G,Zha QL,Lu AP.Discrete derivative:a data slicing algorithm for exploration of sharing biological networks between rheumatoid arthritis and coronary heart disease.BioData Min.2011;4:18.

    猜你喜歡
    新藥藥理學(xué)靶點
    基于藥理學(xué)分析的護(hù)理創(chuàng)新實踐探索
    維生素D受體或是糖尿病治療的新靶點
    中老年保健(2021年3期)2021-12-03 02:32:25
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點
    藝術(shù)藥理學(xué)
    特別健康(2018年4期)2018-07-03 00:38:26
    藥理學(xué)原則在抗微生物藥給藥方案設(shè)計中的應(yīng)用
    丙型肝炎治療新藥 Simeprevir
    心力衰竭的分子重構(gòu)機(jī)制及其潛在的治療靶點
    魯先平:一個新藥的14年
    新藥來自何方
    氯胺酮依賴腦內(nèi)作用靶點的可視化研究
    同位素(2014年2期)2014-04-16 04:57:16
    永和县| 托克逊县| 房产| 鞍山市| 乌拉特前旗| 鸡泽县| 赣州市| 晋江市| 县级市| 隆昌县| 房产| 金坛市| 兰坪| 柳江县| 天等县| 彰武县| 惠东县| 安乡县| 华坪县| 肥西县| 大理市| 开封市| 博乐市| 巴塘县| 沁源县| 连南| 大竹县| 凌云县| 安达市| 县级市| 金川县| 保定市| 阜城县| 文山县| 长治市| 许昌市| 沅陵县| 阜宁县| 顺昌县| 成武县| 宁河县|