培美曲塞二線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效分析

邱宇安 陳火國 靳文劍 洪道顯 尹福根

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)其組織病理學可分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC約占肺癌的80%。大多數(shù)NSCLC患者確診時已經(jīng)處于中晚期，治療效果差，生存期短?；熓侵委熗砥贜SCLC的重要手段之一[1]。隨著我國逐漸進入老齡化社會，老年晚期NSCLC的化療日益受到關注。老年患者由于體質較差，且常合并其他臨床情況，因此在尋求有效治療方案的同時，更需注意化療藥物對患者的毒副作用。我科應用培美曲塞單藥二線治療老年晚期復治NSCLC 30例，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2006年1月～2009年2月我院收治的老年晚期NSCLC 30例，男性17例，女性13例；年齡61～82歲，中位年齡70歲。所有病例均經(jīng)病理組織學或細胞學檢查證實，其中腺癌16例，鱗癌12例，腺鱗癌2例。按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期法Ⅲb期8例，Ⅳ期22例。接受過GP、NP或NC方案化療失敗或不能耐受。合并2型糖尿病6例，高血壓病12例，冠心病2例，前列腺增生2例。所有病例均有可測量病灶，化療前后行64排螺旋CT增強掃描，KPS≥70分，綜合分析患者化療前的身體狀況，無化療禁忌。曾接受1程化療者15例，2程化療者8例，3程化療者4例，靶向治療者4例，但近1個月內未接受其它抗腫瘤治療。

1.2 治療方法

給予培美曲塞(力比泰，禮來公司生產(chǎn))500 mg/m2，靜脈滴注時間不少于10 min，21天為1個周期。治療前給予葉酸、維生素B12及地塞米松預處理。化療期間常規(guī)止吐補液治療。每個療程化療后進行不良反應評估，所有病例均完成至少2個周期后評價療效。

1.3 療效及毒性評價標準

按照世界衛(wèi)生組織(WHO)1981年制定的療效評價標準及抗癌藥物不良反應評價標準，其中療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，CR+PR為總有效率，CR+PR+SD為臨床獲益率；不良反應分0～Ⅳ度。疾病進展時間(TTP)指化療開始到腫瘤出現(xiàn)進展的時間。中位生存期(MST)為治療開始至死亡時間的中位數(shù)。

1.4 生命質量評價

參照臨床受益反應(CBR)進行評價，其中包括3個指標：健康狀況(KPS法)、疼痛(VAS法)及體重。有效包括：鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%或疼痛強度減輕≥50%，體力狀況改善≥20分，非體液潴留的體重增加≥7%(持續(xù)4周以上)。以上3項指標中1項有效，其他2項指標都穩(wěn)定者為有效；3項指標都穩(wěn)定者為穩(wěn)定；任何1項指標惡化者為無效。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)資料進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 療效

30例老年晚期NSCLC患者均可評價療效，其中CR 0例(0)，PR 4例(13.3%)，SD 14例(46.7%)，PD 12例(40.0%)，RR為13.3%。隨訪至2009年6月，最長隨訪18個月，中位TTP為3.1個月，MST為7.5個月。

2.2 CBR評估

所有病例均可參與評估，臨床受益反應有效者為16例，穩(wěn)定者6例，無效者8例。其中鎮(zhèn)痛藥物用量減少≥50%或疼痛強度減輕≥50%者14例，體力狀況改善≥20分者4例，非體液潴留的體重增加≥7%者2例。

2.3 不良反應

主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應。骨髓抑制以白細胞和血小板減少為明顯。經(jīng)采用細胞集落刺激因子、巨核細胞集落刺激因子治療后均能恢復正常并按時完成化療周期，未出現(xiàn)相關死亡病例。消化道反應主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，但多為Ⅰ～Ⅱ度，對癥治療后癥狀緩解。另有輕度轉氨酶升高2例。1例患者乏力感較明顯，見表1。

表1 培美曲塞治療老年晚期NSCLC的不良反應(例，%)

3 討論

化療是晚期NSCLC的主要治療手段之一，其主要治療目的是最大限度的延長生存期，提高生活質量。目前公認NSCLC的一線化療方案為以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合方案[2]。對于一線化療無效或無法耐受的患者，需尋求新的藥物及方案。老年晚期NSCLC患者常合并多種臨床情況，治療依從性較差，同時，以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合方案副作用相對較大，老年患者難以耐受。特別對于老年晚期復治NSCLC患者，可供選擇的治療藥物不多。

培美曲塞是近年來新出現(xiàn)的抗腫瘤藥物，它是個多靶點的抗葉酸藥物，主要通過干擾細胞的葉酸代謝發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明，培美曲塞能明顯抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷甲?；D移酶的活性，減少嘌呤及胸腺嘧啶核苷生物合成，從而影響腫瘤細胞DNA和RNA合成[3]。培美曲塞對惡性間皮瘤療效肯定[4]。2004年，美國FDA已批準培美曲塞聯(lián)合順鉑作為不能手術的胸膜間皮瘤的標準化療方案。

兩項Ⅱ期臨床研究顯示，單藥培美曲塞用于初治NSCLC的有效率為16%和23%[5，6]。另有兩項臨床研究結果則顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑用于初治NSCLC的有效率為39%和45%[7，8]。Hanna等發(fā)表一項Ⅲ期臨床試驗結果，該研究將既往接受過不含培美曲塞、多西他賽一線化療的NSCLC患者隨機分組，共入組571例患者，分別接受培美曲塞500 mg/m2、多西他賽75 mg/m2，每3周重復，觀察療效。結果顯示，培美曲塞與多西他賽治療的總體有效率分別為9.1%和8.8%，中位生存期分別為8.3個月和7.9個月，無顯著性差異。但在不良反應方面培美曲塞與多西他賽具有顯著差異。培美曲塞與多西他賽Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為5.3%和40.2%。多西他賽組應用G-CSF的患者也顯著多于培美曲塞組[9]?；诖隧椦芯?，美國FDA已于2004年批準培美曲塞為晚期NSCLC的二線標準治療藥物。根據(jù)最新的臨床試驗結果，F(xiàn)DA又于2008年9月批準增加培美曲塞的適應證，允許其與順鉑聯(lián)用作為局部惡化和轉移并伴有非鱗狀組織學特征的NSCLC的一線治療方案。

目前，有關培美曲塞治療老年晚期NSCLC的研究較少。本研究觀察了30例一線化療失敗的老年晚期NSCLC患者接受單藥培美曲塞治療，總有效率為13.3%，臨床獲益率為60.0%，中位生存期(MST)為7.5個月，不良反應比較輕微，只有4例出現(xiàn)Ⅱ度粒細胞下降，無治療相關性中斷病例。結果顯示，培美曲塞單藥對一線治療失敗的老年晚期NSCLC患者療效肯定，不良反應輕，耐受性好，提示培美曲塞作為老年晚期NSCLC化療藥物安全有效。目前腫瘤治療日益強調個體化治療，強調重視生活質量的改善。培美曲塞用于老年晚期NSCLC二線治療是比較好的選擇。需指出，由于本研究臨床病例尚較少，故仍需大病例數(shù)的臨床研究進一步證實。

[1]孫 燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：563～566.

[2]Schiller JH,Harrington D,Belani CP,et al.Comparison of f-our chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med,2002,346(2):92.

[3]Chattopadhyay S,Moran RG,Goldman ID.Pemetrexed:biochemical and cellular pharmacology,mechanisms,and clinical applications〔J〕.Mol Cancer Ther,2007,6(2):404.

[4]Vogelzang NJ,Rusthoven JJ,Symanowski J,et al.Phase Ⅲ study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma〔J〕.J Clin Oncol,2003,21(14):2636.

[5]Longo-Sorbello GS,Chen B,Budak-Alpdogan T,et al.Role of pemetrexed in non-small cell lung cancer〔J〕.Cancer Invest,2007,25(1):59.

[6]Clarke SJ,Abratt R,Goedhals L,et al.Phase II trial of pemetrexed disodium (ALIMTA,LY231514) in chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.Ann Oncol,2002,13(5):737.

[7]Manegold C,Gatzemeier U,von Pawel J,et al.Front-line t-reatment of advanced non-small-cell lung cancer with MTA (LY231514,pemetrexed disodium,ALIMTA) and cisplatin:a multicenter phase Ⅱ trial〔J〕.Ann Oncol,2000,11(4):435.

[8]Shepherd FA,Dancey J,Arnold A,et al.Phase II study of pemetrexed disodium,a multitargeted antifolate,and cisplatin as first-line therapy in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma:a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group〔J〕.Cancer,2001,92(3):595.

[9]Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV,et al.Randomized p-hase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy〔J〕.J Clin Oncol,2004,22(9):1589.