尤特奇RS－PO/RL－PO制備緩釋片的工藝研究

韓巧玲，張 麗，徐凌云，姚清嬌，張多成

（石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司，河北石家莊 050051）

尤特奇RS－PO/RL－PO制備緩釋片的工藝研究

韓巧玲，張 麗，徐凌云，姚清嬌，張多成

（石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司，河北石家莊 050051）

比較尤特奇RS－PO和RL－PO的緩釋性能，為更好地應(yīng)用提供依據(jù)。以茶堿為模型藥物，選用尤特奇RS－PO，RL－PO為緩釋材料，制備了茶堿骨架緩釋片和包衣緩釋片，通過體外釋放度試驗(yàn)考察尤特奇RS－PO和RL－PO的緩釋性能。結(jié)果表明，RS－PO的阻滯作用較強(qiáng)，不宜單獨(dú)作為骨架緩釋材料使用；RL－PO的緩釋作用強(qiáng)，對藥物釋放的控制作用好，是理想的骨架緩釋材料。RS－PO衣膜的成型性、韌性均不理想，對藥物的滲透作用極差，不宜用做包衣材料；RL－PO衣膜的成型性、塑性及韌性均較好，釋藥過程衣膜始終保持完整，對藥物滲透性較好，可作為滲透泵制劑的緩釋包衣材料。

尤特奇RS－PO和RL－PO；茶堿；骨架緩釋片；包衣緩釋片

丙烯酸樹脂是20世紀(jì)50年代誕生的一種優(yōu)良新型輔料，與纖維素、PVP并稱為藥劑三大輔料，是由丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯類按不同的比例共聚而成的一類具有安全、穩(wěn)定、惰性及無刺激等優(yōu)點(diǎn)的高分子聚合物［1］。尤特奇RS－PO和RL－PO是近年來開發(fā)的新型丙烯酸樹脂輔料，已廣泛應(yīng)用于口服固體制劑中，可作為緩釋骨架材料、緩釋包衣材料、腸溶包衣材料和保護(hù)包衣材料等。本研究以尤特奇RS－PO，RL－PO為緩釋材料，以茶堿為模型藥物，制備了茶堿骨架緩釋片和包衣緩釋片，通過體外釋放度試驗(yàn)考察了尤特奇RS－PO和RL－PO的緩釋性。

1 儀器與材料

1.1 儀 器

DF－101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，河南省鞏義市英峪予華儀器廠提供；萬能視頻成像裝置，成都勵(lì)揚(yáng)精密機(jī)電有限公司提供；754型紫外分光光度計(jì)，上海光譜儀器有限公司提供；FSH－2型可調(diào)高速勻漿機(jī)，常州澳華儀器有限公司提供；BP－211D電子天平（1×10－5），德國 Sartorius公司提供；JA1203N型電子天平，上海精密儀器有限公司提供；ZRS－8G溶出實(shí)驗(yàn)儀，天津天大開發(fā)科技有限公司提供；BY300A型小型包衣鍋，上海黃海藥檢制造廠提供；電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱，上海一恒科技有限公司提供；單沖異形壓片機(jī)，上海制藥機(jī)械三廠提供。

1.2 材 料

茶堿，石家莊市有機(jī)化工廠提供；尤特奇RSPO，德國羅姆公司提供；尤特奇RL－PO，德國羅姆公司提供；HPMC，山東聊城制藥有限公司提供；淀粉，石家莊市有機(jī)化工廠提供；乳糖，天津市百世化工有限公司提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 茶堿骨架緩釋片的制備

1）茶堿骨架緩釋片的處方見表1。

表1 茶堿骨架緩釋片的處方Tab.1 Prescription of theophylline skeleton sustained－release tablets mg

2）制備工藝［2］

依照處方稱取各成分（按20片量），混合均勻，以70%（體積分?jǐn)?shù)，下同）乙醇為黏合劑制軟材，用0.6mm（30目）篩制濕顆粒，于50℃干燥1h，再用0.6mm（30目）篩整粒，Φ8mm沖壓片。

2.2 茶堿包衣緩釋片的制備

1）片芯處方工藝

①片芯處方：茶堿100mg，乳糖10mg，淀粉90 mg，水適量。

②制備工藝：依照處方稱取各成分（按100片量），混合均勻，加適量水制軟材。過0.6mm（30目）篩制濕顆粒，于50℃干燥2h，用0.6mm（30目）篩整粒，Φ8mm沖壓片。

2）片芯的包衣

①包衣液的處方［3］見表2。

②包衣工藝［4］如下。將 RS－PO或 RL－PO分批加入到150mL丙酮中，恒溫磁力攪拌（30℃）約30 min使包衣材料溶解。將滑石粉和增塑劑在50mL混合溶劑或丙酮中勻化，然后加入到包衣材料溶液中，勻化后備用。取片芯稱重后放入包衣鍋，先以35r/min轉(zhuǎn)3min，除去浮粉，再稱重。然后以各包衣液進(jìn)行包衣，使片芯增重至預(yù)定值。將包衣片于50℃干燥24h，即得。

表2 包衣液的處方Tab.2 Prescription of coating liquid

2.3 茶堿骨架緩釋片與包衣緩釋片釋放行為的考察

1）測定波長的選擇

取茶堿原料藥適量，加水制成7μg/mL左右的茶堿溶液，過濾；同時(shí)按處方量配制空白輔料溶液，超聲10min，過濾。采用紫外分光光度計(jì)在200～400nm的波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描。以水為空白，結(jié)果見圖1。

圖1 茶堿紫外光譜掃描圖Fig.1 UV spectral scanning graph of theophylline

2）標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取茶堿原料藥約25mg，置于250mL量瓶中，加水溶解定容，作為儲備液。分別精密量取儲備液0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.2mL，置于 10 mL容量瓶中，加水定容，制成質(zhì)量濃度分別為1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，10.0，12.0μg/mL 的系列工作液，按照分光光度法（《中國藥典》2005年版二部附錄ⅣA），在272nm波長處測定吸光度，以質(zhì)量濃度ρ為橫坐標(biāo)，吸光度A為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算回歸方程。結(jié)果得知，茶堿在1.0～12.0μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為A＝0.008＋0.055 9ρ（R2＝0.999 3）。標(biāo)準(zhǔn)曲線見圖2。

3）溶液穩(wěn)定性考察

精密量取儲備液4mL，置于50mL量瓶中，加水定容后作為待測溶液。于0，0.5，1，2，4，6，17h按照分光光度法（《中國藥典》2005年版二部附錄ⅣA）在272nm處測定吸光度，考察溶液穩(wěn)定性，結(jié)果表明溶液在17h內(nèi)穩(wěn)定，RSD值為0.15%。結(jié)果見表3。

圖2 茶堿標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.2 Standard graph of theophylline

表3 茶堿溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)Tab.3 Stability test of theophylline liquid

4）釋放度測定方法

按照《中國藥典》2005年版二部附錄溶出度測定法（附錄XC）第二法裝置，以900mL水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37℃。于1，2，4，6，8，12h分別取液4mL，以0.45μm微孔濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫等量水。取續(xù)濾液適量，稀釋10倍，按照分光光度法（《中國藥典》2005年版二部附錄ⅣA），在272nm波長處測定吸光度（水為空白），計(jì)算累積釋藥率。結(jié)果如下。

①RS－PO質(zhì)量分?jǐn)?shù)對累積釋藥率的影響

RS－PO質(zhì)量分?jǐn)?shù)對茶堿釋放行為的影響較為明顯，在15%～25%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同）范圍內(nèi)，緩釋片的釋放速度呈下降趨勢；增加到30%時(shí)，緩釋作用和25%時(shí)相近，不再有明顯提高。RS－PO質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%時(shí)，茶堿的釋放行為較為理想，結(jié)果見圖3。

圖3 RS－PO質(zhì)量分?jǐn)?shù)不同的各處方累積釋藥率對比圖Fig.3 Prescription release analysis graph with different content of RS－PO

②RL－PO質(zhì)量分?jǐn)?shù)對累積釋藥率的影響

茶堿的釋放行為并未隨RL－PO質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加而發(fā)生明顯變化。以RL－PO為緩釋骨架材料時(shí)，茶堿的釋放行為均較為理想，基本符合零級釋藥，結(jié)果見圖4。

圖4 RL－PO質(zhì)量分?jǐn)?shù)不同的各處方累積釋藥率對比圖Fig.4 Prescription release analysis graph with different content of RL－PO

③HPMC質(zhì)量分?jǐn)?shù)對累積釋藥率的影響

以HPMC為緩釋材料時(shí)，茶堿的釋藥速度隨HPMC質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加而下降。HPMC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%時(shí)，茶堿的釋放行為較為理想，結(jié)果見圖5。

④3種材料質(zhì)量分?jǐn)?shù)相同時(shí)的釋藥特性

3種緩釋材料質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為25%時(shí)，RS－PO與HPMC的釋放行為相似，對主藥釋放的阻滯作用顯著。以RL－PO為緩釋骨架材料時(shí)，茶堿的釋放行為較理想，基本符合零級釋藥，結(jié)果見圖6。

圖5 HPMC質(zhì)量分?jǐn)?shù)不同的各處方累積釋藥率對比圖Fig.5 Prescription release analysis graph with different content of HPMC

圖6 3種材料質(zhì)量分?jǐn)?shù)相同時(shí)的釋藥特性Fig.6 Drug release analysis graph with same content of RS－PO，RL－PO，HPMC

⑤3種緩釋材料在各自最佳質(zhì)量分?jǐn)?shù)時(shí)的釋藥特性

RL－PO質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%時(shí)，茶堿的釋放近似為零級。RS－PO質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%時(shí)，在0～6h與RL－PO的釋放行為一致；在6h后，釋藥速率減慢；在12h時(shí)，累積釋藥率僅為70%。HPMC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%時(shí)，茶堿的釋藥曲線和RL－PO作為緩釋材料時(shí)基本平行，每個(gè)檢測時(shí)間點(diǎn)的累積釋藥率均低約10%，結(jié)果見圖7。

圖7 3種緩釋材料在各自最佳質(zhì)量分?jǐn)?shù)時(shí)的釋藥特性Fig.7 Drug release analysis graph with each appropriate content

⑥壓力大小對累積釋藥率的影響

以RS－PO為緩釋材料時(shí)發(fā)現(xiàn)：壓力大小對茶堿的釋放行為有影響。壓力大，釋放速度減慢，結(jié)果見圖8。

圖8 壓力大小對釋放度的影響Fig.8 Change of release degrees with different pressure

⑦以RS－PO為緩釋包衣材料

以RS－PO作為薄膜衣材料進(jìn)行包衣后，對茶堿釋藥的阻礙作用非常顯著，這說明RS－PO衣膜的滲透性極差，可作為不溶性包衣材料。但RS－PO衣膜的脆性高、韌性較差，因此，在衣膜厚度不夠時(shí)，容易破裂。增重2.5%、釋藥4h時(shí)，RS－PO包衣片衣膜破裂，導(dǎo)致茶堿迅速釋藥，結(jié)果見圖9。

圖9 以RS－PO為緩釋包衣材料Fig.9 Graph with RS－Po as coating material

⑧以RL－PO為緩釋包衣材料

包衣增重不同對以RL－PO為包衣材料的片劑影響較小，結(jié)果見圖10。

圖10 以RL－PO為緩釋包衣材料Fig.10 Graph with RL－Po as coating material

⑨不同成膜材料對釋放行為的影響

在增塑劑的種類及用量相同、包衣增重相同的情況下，以RS－PO為包衣材料的片劑幾乎沒有釋藥；而以RL－PO為包衣材料的片劑釋藥行為較為理想。可見RL－PO的滲透性明顯好于RS－PO，結(jié)果見圖11。

圖11 不同成膜材料對釋放行為的影響Fig.11 Change of release degrees with different membrane materials

⑩增塑劑用量對累積釋藥率的影響

隨著增塑劑DEP的質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，茶堿的釋藥也相應(yīng)加快，結(jié)果見圖12。

圖12 增塑劑用量對釋放度的影響Fig.12 Influence of on with different plasticizer dosage

2.4 試驗(yàn)結(jié)果分析

通過以上試驗(yàn)可知，RS－PO及RL－PO均可作為骨架緩釋材料。RS－PO的阻滯作用較強(qiáng)，不宜單獨(dú)使用。

RL－PO的緩釋作用強(qiáng)，對藥物釋放的控制作用好，是理想的骨架緩釋材料。

若作為薄膜衣材料制備緩釋片，RS－PO衣膜的成型性、韌性均不理想，對藥物的滲透作用極差，不宜單獨(dú)使用。RL－PO衣膜的成型性、塑性及韌性均較好，釋藥過程衣膜始終保持完整，對藥物滲透性較好，可作為滲透泵制劑的緩釋包衣材料。

3 討 論

制備骨架片時(shí)對緩釋材料的可壓性和吸水性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) HPMC的可壓性較好，RS－PO，RL－PO的可壓性差，較黏沖；HPMC吸水性較大，RL－PO的吸水性比RS－PO好，吸水量大。還對黏合劑的選擇進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，以70%（體積分?jǐn)?shù)）乙醇為黏合劑，制軟材時(shí)黏度適宜，所得顆粒較均勻，硬度適宜。

制備包衣片時(shí)，對包衣溶劑、增塑劑進(jìn)行選擇，并對包衣速度進(jìn)行考察得知：以純丙酮為包衣溶劑，其揮發(fā)快，不黏片，殘留少，包衣迅速，效果較理想；以DEP為增塑劑效果理想；以35r/min包衣，效果理想。

［1］向軍濤，蔣琳蘭.丙烯酸系列樹脂在藥物劑型中的應(yīng)用［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，25（11）：1 175－1 177.

［2］韓海嶺，柴佩華，丁 宇，等.Eudragit NM30D在雙氯芬酸鈉緩釋骨架片中的應(yīng)用［J］.華西藥學(xué)雜志，2008，23（4）：399－401.

［3］陳秀瑩，黃 健，劉振華.卡托普利緩釋微丸的制備及處方因素考察［J］.中國藥師，2007，10（8）：764－767.

［4］JIA W，QIU M，SON X，et al.Preparation of indapamide slow－release pellets［J］.Adv Ther，2004，21（4）：238－246.

Technical study on sustained release tablets preparation of Eudragit RS－PO/RL－PO

HAN Qiao－ling，ZHANG Li，XU Ling－yun，YAO Qing－jiao，ZHANG Duo－cheng
（Zhongnuo Pharmaceatical Company Limited，CSPC，Shijiazhuang Hebei 050051，China）

For better application of Eudragit RS－PO and RL－PO，the sustained release properties are compared.Using theophylline as a model drug and Eudragit RS－PO and RL－PO as sustained release materials for preparation of theophyline sustained release tablets and coated sustained released tablets，Eudragit RS－PO and RL－PO release properties are tested through in vitro release test.RS－PO has a relatively strong retard property，which is not recommended to be used alone as a skeleton sustainedrelease material.RL－PO is considered as an ideal release material with relatively strong release property and strong controlling effect on release.Formability of film coating and toughness of RS－PO is not ideal，and the drug penetration is extremely poor，therefore，it is not recommended to be used as a coating material.RL－PO can be chosen as a sustained release material for osmotic pump preparation，for it has better coating film formation property and relative better plasticity toughness.The film membranes remain intact through the release process and it has good drug penetration property.

Eudragit RS－PO and RL－PO；theophylline；skeleton frame－sustained release tablets；coating sustained release tablets

R944.9

A

1008－1534（2011）06－0359－05

2011－08－30；

2011－09－26

陳書欣

韓巧玲（1968－），女，河北行唐人，工程師，主要從事緩控釋制劑方面的研究。