鏈霉菌次生代謝中A因子級聯(lián)調(diào)控研究進展

楊紅文

譚 勇

(石河子大學藥學院，新疆 石河子 832000)

鏈霉菌次生代謝中A因子級聯(lián)調(diào)控研究進展

楊紅文

譚 勇

(石河子大學藥學院，新疆 石河子 832000)

A因子、Bld因子在灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)、天藍色鏈霉菌(S.coelicolor)和其它鏈霉菌及非鏈霉菌放線菌中廣泛存在，在鏈霉菌及相關放線菌的形態(tài)分化和次生代謝調(diào)控中有關鍵作用。A因子通過A因子-Arp-AdpA級聯(lián)對多種鏈霉菌的次生代謝和形態(tài)分化有促進作用；Bld因子本質(zhì)為tRNALeu-UUA，通過在翻譯水平上調(diào)控含UUA密碼子基因的表達來促進形態(tài)分化和次生代謝，A因子調(diào)控級聯(lián)中的adpA也是Bld因子調(diào)控的靶基因之一。

鏈霉菌(Streptomyces)；次生代謝；A因子；Bld因子

A因子(Autoregulator)是鏈霉菌及非鏈霉菌放線菌中廣泛存在的γ-丁酸內(nèi)酯及其衍生物，最先發(fā)現(xiàn)于灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)，在鏈霉菌次生代謝及形態(tài)分化調(diào)控中起關鍵作用，被稱為鏈霉菌的“激素”。A因子通過對其本身及下游級聯(lián)調(diào)控因子的表達調(diào)控全局性調(diào)控鏈霉菌抗生素的合成及菌絲分化和孢子形成。Bld因子是另一個鏈霉菌次生代謝和形態(tài)分化的調(diào)控因子，其缺失會導致氣生菌絲不能形成，而只有凸形的菌落(bald)，但其調(diào)控機制和A因子有較大差異，同時它們的調(diào)控聯(lián)系密切。近年來，這2個因子在鏈霉菌次生代謝和形態(tài)分化調(diào)控中研究較為深入，在此加以綜述，希望能為它們的進一步深入研究有所裨益。

1 灰色鏈霉菌中的A因子調(diào)控級聯(lián)和BldA調(diào)控

鏈霉菌有獨特的形態(tài)分化發(fā)育周期，而次生代謝在其發(fā)育末期形成氣生孢子時開始，二者有內(nèi)在的關聯(lián)，A因子調(diào)控級聯(lián)和BldA因子在鏈霉菌形態(tài)分化和次生代謝調(diào)控中有關鍵作用。

A因子-Arp-AdpA類調(diào)控系統(tǒng)在鏈霉菌中廣泛存在，一般的調(diào)控方式是：伴隨著鏈霉菌的生長，鏈霉菌菌絲內(nèi)的A因子合成逐漸積累，或者向培養(yǎng)基添加A因子類似物，達到一定量的A因子特異結(jié)合其受體蛋白(Arp類)并使后者變構(gòu)從AdpA(一種A因子依賴基因)的上游調(diào)控序列上脫落下來，解除Arp蛋白對AdpA的轉(zhuǎn)錄抑制，而AdpA則直接或間接調(diào)控各種次生代謝和形態(tài)分化,也參加部分基礎代謝。bldA基因的產(chǎn)物tRNALeu-UUA，是鏈霉菌中編碼Leu的稀有密碼子UUA的唯一tRNA，在翻譯水平上參與含Leu(UUA)的基因的表達調(diào)控，包括次生代謝和形態(tài)分化的相關基因，如A因子級聯(lián)中AdpA含有Leu(TTA)密碼子，受其翻譯調(diào)控。而參與基礎代謝的基因中通常都沒有Leu(TTA)密碼子，說明其專一調(diào)控次生代謝和形態(tài)分化[1]。

在灰色鏈霉菌中，AfsA(A因子合成酶)以脂肪酸合成中的β-酮酸和一種甘油衍生物為前體參與催化A因子的形成[1]。當灰色鏈霉菌中的A因子積累到一定量時，可以特異接合ArpA并使其從AdpA的上游調(diào)控序列上脫落下來而使AdpA恢復轉(zhuǎn)錄，AdpA又結(jié)合鏈霉素合成調(diào)控基因strR的上游激活序列(UAS)促進其表達，StrR又促進鏈霉素合成基因的表達和鏈霉素產(chǎn)量的增加。其中ArpA抑制AdpA轉(zhuǎn)錄，在arpA缺失體中，鏈霉素合成增加，氣生菌絲形成提前；而arpA的增加表達突變體MK2(Trp119Ala)則不產(chǎn)鏈霉素且不形成氣生菌絲，但可以被位于外源啟動子后的AdpA所恢復；并且AdpA是ArpA的唯一調(diào)控目標基因；同時，arpA缺失體并不影響A因子的合成，但A因子的合成受AdpA的兩步反饋抑制[2]。而AdpA是通過結(jié)合strR上游的-270和-50兩個位點促進其轉(zhuǎn)錄的，在adpA缺失體中，將strR啟動子換成組成型啟動子，即使沒有AdpA，strR也可以轉(zhuǎn)錄，鏈霉素也可以正常合成，說明了AdpA對strR轉(zhuǎn)錄的調(diào)控關系[3]。

AdpA的結(jié)構(gòu)分析表明，它可以其N端的ThiJ/PfpI/DJ-1類聚合域以二聚體形式存在，而在其C端則有2個結(jié)合DNA的HTH結(jié)構(gòu)域，其結(jié)構(gòu)上屬于AraC/XylS調(diào)控子家族[4]，表明可能具有自我調(diào)控表達功能，在其基因上有3個AdpA的結(jié)合位點，結(jié)合AdpA的位點1(-100)和位點2(啟動子區(qū))可形成stem-loop阻礙RNA聚合酶進入起始adpA的轉(zhuǎn)錄，位點3(+80)和位點1、2相對獨立，可能阻礙轉(zhuǎn)錄的延伸，位點1或位點3的突變體adpA的轉(zhuǎn)錄均增加，鏈霉素產(chǎn)量也顯著提高[5]。

AdpA參與灰色鏈霉菌形態(tài)分化調(diào)控主要通過調(diào)控特定基因表達進行。SgmA是一種含鋅的蛋白內(nèi)切酶，AdpA可以結(jié)合sgmA上游序列促進其轉(zhuǎn)錄，sgmA缺失體的氣生菌絲形成推遲半天，推測SgmA可能參與分解基內(nèi)菌絲為氣生菌絲的生長提供營養(yǎng)[6]。AdpA還參與AmfR對氣生菌絲形成的調(diào)控，可以結(jié)合amfR上游2個位點促進其表達；amfR的轉(zhuǎn)錄還受sigma因子AdsA的負調(diào)控，adsA缺失體中amfR的轉(zhuǎn)錄持續(xù)在氣生菌絲形成后比野生型多1 d；amfR含TTA密碼子，說明其可能也受BldA的翻譯調(diào)控，而AmfR還有1個保守的Asp-54殘基，可能受翻譯后激酶磷酸化調(diào)控；AmfR通過結(jié)合amfT啟動子上游序列激活多順反子amfTSBA轉(zhuǎn)錄，進而參與氣生菌絲形成[7]。

AdpA還參與灰色鏈霉菌中次生代謝和形態(tài)分化外的基礎代謝調(diào)控。AdpA可以結(jié)合胰凝乳蛋白酶基因sprA、sprB、sprD上游序列促進它們的轉(zhuǎn)錄，而sprAB和sprABD缺失體的氣生菌絲和孢子形成均同野生型[3]。

灰色鏈霉菌的adpA和strR中也有TTA密碼子，暗含它們也受BldA的翻譯調(diào)控，bldA缺失可導致氣生菌絲形成缺陷和不產(chǎn)鏈霉素。

2 天藍色鏈霉菌中A因子調(diào)控級聯(lián)和BldA調(diào)控

天藍色鏈霉菌(S.coelicolor)中的A因子級聯(lián)調(diào)控和灰色鏈霉菌中有所不同。最大的不同是adpAc(bldH)的轉(zhuǎn)錄不受A因子-ArpA調(diào)控(至少在液體培養(yǎng)中是這樣)，而其翻譯因adpAc含TTA密碼子而受BldA控制，其突變(TTA-gt;TTG)可使bldA突變體禿型部分恢復(形成部分氣生菌絲)，也說明在氣生菌絲形成中，受BldA控制的除了adpAc，還有其它基因參與[8]。

第二個不同是，天藍色鏈霉菌中A因子結(jié)構(gòu)類似物SCB1的合成基因scbA和Arp結(jié)構(gòu)類似物基因scbR獨特的相互表達調(diào)控。ScbR在scbA和scbR上游都有結(jié)合序列，添加SCB1可使ScbR的DNA結(jié)合活性喪失，而scbR缺失體不能合成SCB1，提示ScbR正調(diào)控scbA的轉(zhuǎn)錄；另一個ScbR超量表達的突變體中，scbR的轉(zhuǎn)錄被消除，說明ScbR抑制自身表達而激活scbA的轉(zhuǎn)錄；scbA突變體中，scbA和scbR轉(zhuǎn)錄都減少，添加SCB1后，scbR轉(zhuǎn)錄得以恢復，而scbA轉(zhuǎn)錄不能恢復，說明SCB1對scbR轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控作用，而scbA的轉(zhuǎn)錄除了需要SCB1，還需要ScbR的參與,而在灰色鏈霉菌中，A因子的合成和afsA的轉(zhuǎn)錄卻受AdpA的兩步反饋抑制；另外scbR缺失體不能合成SCB1，也遲滯了十一烷基靈菌紅素(Red)的合成，而不是像灰色鏈霉菌arpA缺失體使Str提前形成或超量合成；scbA缺失體除了不能合成SCB1外，卻使放線紫紅素(Act)和十一烷基靈菌紅素(Red)超量合成，這和灰色鏈霉菌中afsA缺失體不能合成鏈霉素不同[9]。

Arp在天藍色鏈霉菌中的結(jié)構(gòu)類似物ScbR包含DNA結(jié)合域和有疏水穴的A因子類結(jié)合的調(diào)控域，當A因子結(jié)構(gòu)類似物SCB1結(jié)合調(diào)控域后，引起2個結(jié)構(gòu)域間的氨基酸殘基的構(gòu)象發(fā)生變化，進而使DNA結(jié)合域在重新定位時脫離調(diào)控序列，解除對次生代謝和形態(tài)分化的負調(diào)控[10]。

A因子對孢子萌發(fā)率也有影響，外加A因子可使原來合成A因子的S.griseus773和S.coelicolorA(3)2孢子萌發(fā)率提高60%～70%，而對原不合成A因子的S.avermitilisJCM5070則不影響孢子萌發(fā)率[11]，在萌發(fā)時，孢子內(nèi)A因子還沒有開始大量合成，含量很少，卻也存在其刺激孢子萌發(fā)的機制。

BldA也參與天藍色鏈霉菌的次生代謝調(diào)控，放線紫紅素(Act)的途徑專一性激活基因actII-ORF4和負責Act輸出的actII-ORF2中都有TTA密碼子，因而其bldA突變株不產(chǎn)放線紫紅素；而十一烷基靈菌紅素(Red)的途徑專一性調(diào)控基因RedD中并沒有TTA密碼子，但位于其上游的激活因子redZ中則有TTA密碼子，BldA可能通過RedZ-RedD途徑參與調(diào)控Red的合成調(diào)控[12]。

3 其它鏈霉菌中的A因子調(diào)控級聯(lián)和BldA調(diào)控

在變鉛青鏈霉菌(S.lividans)中，A因子結(jié)構(gòu)類似物SCB1合成由scbA負責，scbA缺失體消除了SCB1的合成和其正調(diào)控的Act、Red的合成，而轉(zhuǎn)入并表達次生代謝途徑專一性調(diào)控基因actII-ORF4和redR后，Act和Red產(chǎn)量都恢復到野生型水平，說明變鉛青鏈霉菌中次生代謝也是由A因子結(jié)構(gòu)類似物間接調(diào)控途徑專一性調(diào)控基因進行的[13]。在變鉛青鏈霉菌的形態(tài)分化中，氣生菌絲專一的細胞分裂基因ssgA參與氣生菌絲隔膜形成和孢子形成，其缺失體僅形成氣生菌絲而不產(chǎn)孢，AdpA參與ssgA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，ssgA有3個AdpA結(jié)合位點，當AdpA結(jié)合位點1(-235)和位點2(-110)可以激活ssgA的2個啟動子P1(-124)、P2(-79)進行轉(zhuǎn)錄，位點3(+60)對ssgA轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用不大，除了AdpA，sigma因子AdsA也參與ssgA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控[14]。BldA也調(diào)控參與變鉛青鏈霉菌形態(tài)分化的Ram家族表達，增加Ram家族拷貝數(shù)可加速形態(tài)分化，而ramABR缺失體卻不能形成氣生菌絲和產(chǎn)孢，ramR由單一啟動子穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄，RamR再結(jié)合單順反子ramCSAB上游序列促進它們的轉(zhuǎn)錄，Ram家族的表達受BldA、BldB、BldD、BldH的翻譯控制，它們的缺失都使ramR和ramCSAB不能表達，說明Ram家族也處于BldA和A因子級聯(lián)的調(diào)控之下，可能是ramR含TTA密碼子而受BldA的翻譯控制，也可能是ramR轉(zhuǎn)錄受BldA翻譯控制的AdpA的調(diào)控[15]。AdpA也影響與形態(tài)分化無關的菌落形態(tài)，變鉛青鏈霉菌因其中pIJ702上的melC操縱子可產(chǎn)黑色素而呈現(xiàn)暗褐色菌落，但S.lividansZX66中pIJ702堿基突變A-gt;C導致了氨基酸殘基發(fā)生Thr-gt;Pro的變化，使melC表達和黑色素合成不能進行而呈現(xiàn)白色菌落，而向其中轉(zhuǎn)入含adpAc的3.3 kb的DNA片段卻可以恢復黑色素合成和暗褐色菌落形態(tài)，說明melC操縱子是AdpAc直接調(diào)控的一個分支[16]。

阿維鏈霉菌(S.avermitilis)能通過次生代謝合成阿維菌素、伊維菌素等高效低毒農(nóng)用殺蟲劑，阿維菌素高產(chǎn)菌株的基因工程構(gòu)建依賴于對阿維鏈霉菌次生代謝調(diào)控網(wǎng)絡的深入研究，在阿維菌素合成調(diào)控中，AveR為阿維菌素合成正調(diào)控基因，將aveR多拷貝轉(zhuǎn)入阿維鏈霉菌可使阿維菌素產(chǎn)量提高約一倍左右[17]，而aveR轉(zhuǎn)錄受于A因子-Arp-AdpA級聯(lián)正調(diào)控，阿維鏈霉菌中還存在AdpA的結(jié)構(gòu)類似物AdpA-a，也具備AdpA的部分調(diào)控功能，adpA-a的雙交換缺失突變株形態(tài)分化受阻，也不再產(chǎn)生黑色素，但阿維菌素合成不受影響，通過基因互補可使突變株形態(tài)分化和黑色素合成能力恢復[18]。bldAa在阿維菌素合成和形態(tài)分化中也有影響，其基因置換缺失體不再產(chǎn)生氣生菌絲，同時阿維菌素合成能力也喪失，進一步研究發(fā)現(xiàn)阿維菌素合成基因簇aveA3及其合成正調(diào)控基因aveR中都有亮氨酸TTA稀有密碼子，提示其翻譯受BldAa調(diào)控[19]。

在維基尼鏈霉菌(S.virginiae)中，維基尼霉素(virginiamycin)合成受Arp結(jié)構(gòu)類似物BarA的負調(diào)控，BarA的第二個DNA結(jié)合域HTH缺失使維基尼霉素合成提前6 h，但形態(tài)分化不變，同時A因子結(jié)構(gòu)類似物VB合成被消除，說明BarA同時正調(diào)控VB的合成，這和天藍色鏈霉菌中ScbR正調(diào)控SCB1的合成有相似之處；而BarA的C端缺失體在VB存在時也不合成維基尼霉素，其C端可能有VB的結(jié)合區(qū)，處于barA下游的barB產(chǎn)物也調(diào)控維基尼霉素的合成，其大部分編碼區(qū)的缺失體使維基尼霉素M(1)和S的合成在VB合成后早于野生型2～3 h，說明BarB可能參與VB產(chǎn)生后維基尼霉素合成的遲滯過程，同時該缺失體的形態(tài)分化和VB合成沒有顯著變化，說明BarB并不參與形態(tài)分化和VB合成調(diào)控[20]。在VB的合成中，BarS1催化6-脫氫-VB向VB的轉(zhuǎn)化，并且對底物識別有立體異構(gòu)特異性，其缺失體不能合成VB和維基尼霉素，但維基尼霉素合成可由向培養(yǎng)液添加VB而恢復[21]。

在帶小棒鏈霉菌(S.clavuligerus)中，次生代謝產(chǎn)物頭孢霉素(Cephamyci C)和棒酸(Clavulanic acid)合成也受A因子級聯(lián)的調(diào)控。其Arp結(jié)構(gòu)類似物Brp可以結(jié)合頭孢霉素和棒酸合成的共同正調(diào)控基因ccaR上游序列(ARE)抑制其轉(zhuǎn)錄，進而抑制頭孢霉素和棒酸的合成，其缺失體棒酸和頭孢霉素的產(chǎn)量分別為原來的150%～300%和120%～220%，而Brp在帶小棒鏈霉菌中是以二聚體形式存在的[22]。同時CcaR除了結(jié)合頭孢霉素和棒酸合成基因簇中的雙向啟動子cefD-cmcI促進它們轉(zhuǎn)錄和次生代謝外，還可以結(jié)合自身的啟動子上游ARE序列進行自我表達調(diào)控[23]。Bld因子中的bldG也參與次生代謝和形態(tài)分化調(diào)控，它編碼一種anti-anti-sigma因子，其缺失體中頭孢霉素和棒酸的共同調(diào)控基因ccaR和棒酸途徑專一正調(diào)控基因claR轉(zhuǎn)錄均受抑而不能合成這2種次生代謝產(chǎn)物，同時形態(tài)分化也缺陷[24]。

始旋鏈霉菌(S.pristinaespiralis)可以合成次生代謝產(chǎn)物普納霉素(pristinamycin)，它的Arp結(jié)構(gòu)類似物SpbR可以結(jié)合普納霉素合成正調(diào)控基因papR1上游序列而抑制其轉(zhuǎn)錄并抑制普納霉素的合成，其缺失體的形態(tài)分化、普納霉素合成均缺陷，同時SpbR的DNA結(jié)合活性可以被A因子結(jié)構(gòu)類似物所抑制[25]。

唐德鏈霉菌(S.tendae)ATCC 31160可以合成尼克霉素，其Arp結(jié)構(gòu)類似物TarA被Tn4560插入失活后尼克霉素不再合成，而其結(jié)合DNA的HTH區(qū)被紅霉素抗性基因(ermE)替代后，不能再結(jié)合DNA，推遲了尼克霉素的合成，同時被破壞的tarA轉(zhuǎn)錄量增加，說明TarA負調(diào)控自身的轉(zhuǎn)錄，也正調(diào)控尼克霉素的合成，這和一般的Arp類抑制次生代謝不同[26]。

在淡紫灰鏈霉菌(S.lavendulae)FRI-5中，A因子結(jié)構(gòu)類似物IM-2和Arp結(jié)構(gòu)類似物FarA參與核苷類抗生素絲裂霉素C的合成調(diào)控，farA缺失體在液體培養(yǎng)時絲裂霉素C合成提前，說明FarA負調(diào)控次生代謝[27]。

4 非鏈霉菌放線菌中的A因子調(diào)控

A因子級聯(lián)系統(tǒng)并非只存在于鏈霉菌中，用A因子類(S.lavendulaeFRI-5的IM-2，S.virginiae的VB和S.griseusHH1的A因子)從替考游動放線菌(Actinoplanesteichomyceticus) 和地中海擬無枝酸菌(Amycolatopsismediterranei)的細胞裂解物中檢測到了A因子類結(jié)合活性，說明A因子類級聯(lián)調(diào)控可能在這些非鏈霉菌放線菌中也存在[28]。在非鏈霉菌放線菌(Kitasatosporasetae)中也發(fā)現(xiàn)了Arp的結(jié)構(gòu)類似物KsbA，其缺失體形態(tài)分化不變，但次生代謝產(chǎn)物巴佛洛霉素(bafilomycin)合成提前了18 h，產(chǎn)量也提高了24%，而引入KsbA后又可恢復到野生型水平[29]。

5 展望

A因子調(diào)控級聯(lián)和Bld因子在鏈霉菌復雜的次生代謝、形態(tài)分化及對環(huán)境因子應激的調(diào)控網(wǎng)絡中居于核心地位，在非鏈霉菌放線菌中也廣泛存在，對其在各種放線菌中調(diào)控機制的進一步深入研究，將為研發(fā)新型、高效和高產(chǎn)的抗生素工程菌株及闡述鏈霉菌內(nèi)在的基因表達調(diào)控網(wǎng)絡奠定堅實基礎。

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2009-09-17

楊紅文(1975-)，男，河南澠池人，理學博士，講師，從事鏈霉菌分子生物學、動物功能基因組學及中草藥飼料添加劑研究.

10.3969/j.issn.1673-1409(S).2010.01.019

Q935

A

1673-1409(2010)01-S074-05