張 頌, 唐紅艷, 劉 洋, 董俊宇, 高 珊, 楊治仁, 王河清, 曾慶樂
(成都理工大學(xué) 材料與化學(xué)化工學(xué)院 化工與制藥系,四川 成都 610059)
手性亞砜具有重要而廣泛的用途,如作為手性藥物、手性輔劑和手性配體或催化劑[1~3]。過渡金屬催化不對稱硫醚氧化是合成手性亞砜的有效方法,而鈦/二醇是其中一種常用催化體系。
我國盛產(chǎn)天然樟腦(D-2),價格特別低廉,對其進(jìn)行開發(fā)利用具有實際意義。本文以D-2為原料,經(jīng)5步反應(yīng)合成了(exo)-(1S)-(-)-2,10-樟腦烷二醇(exo-1, Scheme 1)[4,5],其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。 1與硫醚氧化中鈦催化體系常用的鄰位二醇或BINOL(1,1′-聯(lián)-2-萘酚)不同,它是間位二醇。作為我們[6,7]研究硫醚不對稱氧化的工作的繼續(xù),本文以exo-1為手性配體,研究了不同氧化劑及其用量對鈦催化的不對稱硫醚氧化反應(yīng)(Scheme 2)的影響。
Scheme1
Scheme2
Varian Unity型核磁共振儀(500 MHz, CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Dalton Esquire 3000 Plus離子阱液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(配有Cole-Parmer 74900自動進(jìn)樣器);依利特高效液相色譜儀[UV230+紫外可見檢測器,Chiralcel OD-H手性色譜柱(4.6 mm×250 mm);流動相:V(正己烷) ∶V(異丙醇)=90 ∶10;流速:0.6 mL·min-1;壓力:2.8 MPa;檢測器:UV 254 nm;進(jìn)樣量:10μL,出峰保留時間tR(R)=20.1 min, tR(S)=24.2 min]。
(1S)-(+)-酮蒎酸按(3)按文獻(xiàn)[4]方法合成;Ti(O-Pri)4,叔丁基過氧化氫(TBHP), 70%TBHP水溶液(簡稱70%TBHP),枯烯過氧化氫(CHP),尿素過氧化氫絡(luò)合物(UHP),Sigma-Aldrich公司;D-2,福建省三明梅列香料廠;色譜純正己烷和異丙醇,TEDIA公司;30%H2O2和其它試劑均為國產(chǎn)分析純。
在圓底燒瓶中加入3 4 g(22 mmol)和甲醇60 mL,冰水浴冷卻,攪拌下滴加SOCl22.618 g(22 mmol, 1.61 mL),滴畢,繼續(xù)反應(yīng)1 h;于室溫反應(yīng)12 h。水泵旋干甲醇及殘留的亞硫酰氯得樟腦烷羧酸甲酯(4),產(chǎn)率95%; ESI-MSm/z: 197.1{[M+H]+}。
在圓底燒瓶中加入exo-1 34 mg(0.2 mmol)和CCl42 mL,攪拌下用微量進(jìn)樣器加入Ti(O-Pri)457 mg(0.1 mmol),于室溫反應(yīng)1 h。加入底物硫醚124 mg(1 mmol),降溫至0 ℃反應(yīng)30 min后加入一定量的氧化劑,0 ℃以下反應(yīng)一定的時間。用飽和Na2SO3溶液(4 mL)中止反應(yīng),分離有機(jī)相,用無水MgSO4干燥,抽干溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1]純化得亞砜(S-5)和砜(6),用真空泵抽至恒重計算產(chǎn)率,用手性HPLC測其ee值。
在1的合成中,對后兩步反應(yīng)(2→1)的文獻(xiàn)[5]方法進(jìn)行了工藝改進(jìn),使1的合成工藝得到簡化,收率有所提高。
n(底物) ∶n(1) ∶n[Ti(O-Pri)4] ∶n(H2O)=1.0 ∶0.2 ∶0.1 ∶0.5, CCl42 mL, 氧化劑用量2 eq,其余反應(yīng)條件同1.3,考察催化劑的種類對反應(yīng)的影響,結(jié)果見表1。從表1可以發(fā)現(xiàn),氧化劑的類型對反應(yīng)有很大的影響。氧化劑為30%H2O2或UHP時,在4 h內(nèi),亞砜(S-5)的產(chǎn)率分別只有20.6%和23.1%,對映選擇性分別為79.4%ee和55.2%ee,可見,UHP和H2O2不是該反應(yīng)的理想氧化劑;TBHP和70%TBHP為氧化劑,結(jié)果差別不大。實驗中對70%TBHP做進(jìn)一步考察;當(dāng)氧化劑為CHP時,12 h就獲得了99.2%ee的高對映選擇性,雖然產(chǎn)物的產(chǎn)率較低(11.3%)。
表 1 氧化劑種類對反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of kind of catalyst on reaction
*n(底物) ∶n(1) ∶n(Ti(O-Pri)4) ∶n(H2O)=1.0 ∶0.2 ∶0.1 ∶0.5, CCl42 mL, 氧化劑2 eq,其余反應(yīng)條件同1.3;a分離收率;bee值由HPLC測定[8]
以70%TBHP為氧化劑,于0 ℃反應(yīng)19 h,其余反應(yīng)條件同1.3,考察其用量對反應(yīng)的影響,結(jié)果見表2。從表2可以看出,隨著TBHP用量的增加,S-5的收率和對映選擇性呈現(xiàn)一定的規(guī)律性變化。當(dāng)用量從0.8 eq增至1.2 eq時,S-5的產(chǎn)率和對映選擇性均有所提高,這可能是在氧化劑量增加的過程中,底物的轉(zhuǎn)化率相應(yīng)提高所致。當(dāng)用量從1.2 eq增至1.6 eq時,S-5對映選擇性急劇升高,從24.5%ee升至59.7%ee,但其收率卻降至48.3%,而6的收率慢慢增加,從13.4%升至32.1%。當(dāng)用量為2.0 eq時,這種規(guī)律性變化趨勢進(jìn)一步加劇,S-5的對映選擇性達(dá)到91.9%ee,但產(chǎn)率卻降低到19.2%,相應(yīng)6的收率達(dá)到65.6%。在實驗中我們還發(fā)現(xiàn),當(dāng)催化劑用量僅為0.8 eq時,所用的氧化劑不足以將所有底物氧化成S-5,但同樣有6的生成,這說明,只要有S-5生成,立即就有S-5進(jìn)一步氧化成6而進(jìn)行動力學(xué)拆分,S-5的對映選擇性來自兩個過程的綜合效果。
表 2 氧化劑(70%TBHP)用量對反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of catalyst(70%TBHP) amount on reaction
*于0 ℃反應(yīng)19 h; 70%TBHP為氧化劑,其余同表1
表 3 氧化劑(CHP)用量對產(chǎn)物構(gòu)型的影響*Table 3 Effect of catalyst amount on configuration of 5
*于0 ℃反應(yīng)12 h, CHP為氧化劑,其余同表1
實驗中我們得到了令人出乎意料的結(jié)果。當(dāng)用CHP為氧化劑時,隨著其量的變化,產(chǎn)物5的構(gòu)型發(fā)生了逆轉(zhuǎn)性的變化(表3)。CHP為0.8 eq時,5的對映選擇性為18.5%ee,此時對映體過量異構(gòu)體是R-構(gòu)型;當(dāng)CHP為1.2 eq時,5的對映選擇性下降到10.7%ee,對映體過量異構(gòu)體構(gòu)型仍然是R-構(gòu)型。但是,當(dāng)CHP為1.6 eq時,同樣條件下,5的對映體過量異構(gòu)體構(gòu)型發(fā)生了轉(zhuǎn)化,由原來的R-構(gòu)型變?yōu)镾-構(gòu)型,對映選擇性為16.7%ee。繼續(xù)增加用量至2 eq,就獲得了99.2%ee的S-構(gòu)型對映體過量異構(gòu)體(S-5)。這一轉(zhuǎn)變,明顯說明在氧化劑量不足的時候,體系對R-構(gòu)型有微弱的對映選擇性,但是這一手性誘導(dǎo)作用隨著氧化劑量增加而被動力學(xué)拆分抵消,最后構(gòu)型逆轉(zhuǎn)。這也同時說明,在這體系中,動力學(xué)拆分過程與反應(yīng)開始時手性誘導(dǎo)氧化過程的作用正好相反:前階段選擇R-構(gòu)型,后階段選擇S-構(gòu)型。
在隨后的反應(yīng)時間考察中,再次出現(xiàn)構(gòu)型轉(zhuǎn)換的現(xiàn)象。以CHP為氧化劑,0 ℃反應(yīng),其余反應(yīng)條件同2.1,考察反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響,結(jié)果見表4。從表4可以看出,當(dāng)CHP為2.0 eq,反應(yīng)時間為3 h時,5只得到4.4%ee的對映選擇性,為R-構(gòu)型,這時5和6的產(chǎn)率分別為68.6%和11.6%,可見動力學(xué)拆分已經(jīng)存在,手性誘導(dǎo)和動力學(xué)拆分相互競爭。當(dāng)反應(yīng)時間為6 h時,5的對映選擇性為3.3%ee,為(S)-構(gòu)型;反應(yīng)前6 h的反應(yīng)時間里,手性誘導(dǎo)和動力學(xué)拆分基本上處于相持階段,作用的凈結(jié)果使5對映選擇性接近于零,基本為消旋體。但是繼續(xù)延長反應(yīng)時間到9 h,結(jié)果發(fā)生了較大變化,5的對映選擇性突然升至74.8%ee,為(S)-構(gòu)型,但產(chǎn)率明顯下降,從53.6%降至28.6%,相應(yīng)6的產(chǎn)率從23.4%升高至45.4%。原因可能是此時前一階段的手性誘導(dǎo)氧化過程已經(jīng)不存在,只剩下動力學(xué)拆分過程,所以對映選擇性直線上升,到反應(yīng)12 h后,5得到了99.2%ee的高對映選擇性。
表 4 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響*Table 4 Effect of reaction time on reaction
*同表3
一般而言,手性催化劑對硫醚氧化所產(chǎn)生的亞砜構(gòu)型與隨后進(jìn)行的亞砜動力學(xué)拆分得到亞砜構(gòu)型是保持一致的[9]。產(chǎn)物亞砜構(gòu)型出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象實屬罕見,而且用TBHP并不出現(xiàn)這種現(xiàn)象,用CHP作氧化劑才出現(xiàn)這種現(xiàn)象。這很可能與鈦催化硫醚氧化的機(jī)理相關(guān),有待于進(jìn)一步的深入研究。
從D-構(gòu)型天然樟腦為原料,經(jīng)5步反應(yīng)合成了手性樟腦烷二醇,并且發(fā)現(xiàn),放置過程中endo-型的樟腦烷二醇完全轉(zhuǎn)化為exo-型樟腦烷二醇。以此為配體,考察了不同氧化劑及用量對鈦催化的不對稱硫醚氧化反應(yīng)的影響。在研究中發(fā)現(xiàn),用CHP作氧化劑時,亞砜構(gòu)型出現(xiàn)逆轉(zhuǎn),而用TBHP并沒有發(fā)生逆轉(zhuǎn)。
[1] Inmaculada Fernandez, Noureddine Khiar. Recent developments in the synthesis and utilization of chiral sulfoxides[J].Chem Rev,2003,103:3651-3705.
[2] 黃秋亞,朱槿,鄧金根. 金屬催化硫醚的不對稱氧化研究進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué),2005,25(5):496-506.
[3] 曾慶樂. 手性亞砜合成進(jìn)展[J].化學(xué)進(jìn)展,2007,19(5):745-750.
[4] Paul D, Bartlett, L H, Knox D. L-Ketopinic acidz[J].Organic Syntheses,1965,45:55.
[5] Deng J G, Jiang Y Z, Liu G L,etal. A Practical method for the synthesis of homochiral 2,10-camphanediols[J].Synthesis,1991:963-965.
[6] Qingle Zeng, Heqing Wang, Tongjian Wang,etal.. Vanadium-catalyzed enantioselective sulfoxidation and concomitant,highly efficient kinetic resolution provide high enantioselectivity and acceptable yields of sulfoxides[J].Advanced Synthesis and Catalysis,2005,347(15):1933-1936.
[7] Qingle Zeng, Heqing Wang, Wen Weng,etal. Substituent effects and mechanism elucidation of enantioselective sulfoxidation catalyzed by vanadium Schiff base complexes[J].New Journal of Chemistry,2005,29(9):1125-1127.
[8] C Bolm, F Bienewald. Asymmetric sulfide oxidation with vanadium catalyst and H2O[J].Angew Chem,Int Ed Engl,1995,34:2640-2642.
[9] Naoki Komatsu, Masaya Hashizume, Toshio Sugita,etal. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides withtert-butyl hydroperoxide using binaphthol as a chiral auxiliary[J].J Org Chem,1993,58:4529-4533.