單酰化哌嗪類化合物的合成*

王宏飛， 左正龍， 楊晴來， 申旭霽， 趙新鋒， 鄭曉暉

(西北大學 生命科學學院，陜西 西安 710069)

哌嗪又稱六氫吡嗪，是一種重要的醫(yī)藥有機化工中間體[1，2]。哌嗪衍生物具有多種生理活性[3]，含有哌嗪結構單元的多胺衍生物同樣具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等多種生理活性[4]。

單?；倪哙侯惢衔锸且活惙浅Ｓ袑嵱脙r值的藥物中間體，如何有效地合成單酰化的哌嗪類化合物是藥物合成的研究熱點。本文分別以2-呋喃甲酸和2-四氫呋喃甲酸與甲醇酯化后，再與無水哌嗪進行縮合反應，分別合成了1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪(3)和1-(2-四氫呋喃甲?；?哌嗪(4)(Scheme 1),其結構經1H NMR和IR表征。

1 2

3 4

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian VXR-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Nicolet 5700 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)。

無水哌嗪，化學純，重慶威爾德-浩瑞醫(yī)藥化工有限公司；2-呋喃甲酸，化學純，上海晶純試劑有限公司；2-四氫呋喃甲酸，化學純，杭州科邦特化工有限公司；其余所用試劑均為市售分析純，使用前未經純化處理。

1．2 合成

(1) 糠酸甲酯(1)和四氫呋喃甲酯(2)合成

在三頸瓶中加入糠酸2.0 g，對甲苯磺酸0.2 g，甲醇60 mL，攪拌使其溶解；回流(90 ℃)反應6 h。減壓蒸干后加乙酸乙酯溶解，用飽和NaHCO3溶液洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸干溶劑得得黃色液體1 2.3 g。

用類似的方法制得黃色液體2 2.6 g。

(2) 3和4的合成

在反應瓶中加入無水哌嗪1.6 g(18.6 mmol),甲醇鈉飽和溶液10 mL和1,4-二氧六環(huán)溶液80 mL,攪拌下于室溫滴加1 2.3 g(18.3 mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20 mL)溶液，滴畢，回流(110 ℃)反應3 h(TLC檢測)。用1 mol·L-1HCl調至微堿性,減壓蒸干后用三氯甲烷(30 mL)溶解，無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=25 ∶1]純化得淡黃色液體3 2.9 g，產率90.6%；1H NMRδ: 7.48(d，J=3.34 Hz, 1H)， 6.98(d，J=3.32 Hz, 1H)， 6.48(dd，J=1.60 Hz, 1.62 Hz, 1H)， 4.98(brs， 1H)， 3.70～3.77(t， 4H)； IRν： 3 428, 3 135， 1 604 cm-1。

用類似的方法制得黃色液體4(A=20 ∶1)，產率92.3%；1H NMRδ： 4.62(t，J=6.76 Hz, 1H)， 3.97(m， 2H)， 3.65～3.54(m， 4H)， 2.8(m， 4H)， 2.2～1.9(m，4H)； IRν： 3 458, 3 115， 1 634 cm-1。

2 結果與討論

2-呋喃甲酸和2-四氫呋喃甲酸分別與甲醇經酯化反應后，再與無水哌嗪進行縮合反應合成了3和4，產率分別為90.6%和92.3%。該方法可得到單取代產物，且產率高，是哌嗪選擇性單酰化取代反應的優(yōu)選方法。

在酯化反應中，直接以反應物甲醇為溶劑，加大反應物濃度，以提高反應效率。在3和4的后處理中，利用對含N生物堿類物質溶解性強的三氯甲烷萃取，提高純化率，有利于產物的初步純化。在實驗中也嘗試過選用甲苯、THF和DMF作溶劑，回流反應。但試驗結果顯示，THF和1,4-二氧六環(huán)適合作溶劑，但DMF由于沸點過高，較難除去；甲苯毒性大。

我們還嘗試了呋喃甲酸與SOCl2氯化后再與哌嗪反應，但得到的均為雙取代產物，可能由于哌嗪中一個氨基被取代后，另一個氨基的活性增大，所以很難獲得單取代產物；而且在羧酸和SOCl2中，SOCl2會分解放出SO2， HCl等刺激性的有毒煙氣，對人體和環(huán)境造成嚴重危害。該法不適合制備單酰化哌嗪類化合物。

[1] 王文詳，劉洪杰. 呱嗦的合成與應用[J].河南化工，1995，(7):28-30．

[2] 賀以樂. 呱嗦的合成應用及市場趨勢[J].化工中間體，2002，10:3-5．

[3] 李潤濤. 二?；哙弘p季銨鹽類衍生物的合成及鎮(zhèn)痛活性[J].藥學學報,1999,34(9):666.

[4] 朱國東. 二苯基哌嗪類衍生物的合成及藥理活性[D]．南京：中國藥科大學，2004．