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    新型利巴韋林衍生物的合成*

    2010-11-26 01:55:38張逸偉彭云鐵林東恩
    合成化學 2010年6期
    關鍵詞:展開劑四氫呋喃利巴韋

    張逸偉, 王 琳, 彭云鐵, 林東恩

    (華南理工大學 化學與化工學院,廣東 廣州 510641)

    利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物,自1972年美國加州核酸研究所Witkowski等[1]首次報道以來,國內(nèi)外對利巴韋林的合成進行了廣泛而深入的研究。由于大量口服或注射利巴韋林存在不良反應,如可逆性貧血、血小板升高、繼發(fā)溶血及抑制血紅蛋白合成[2~4],為此,對利巴韋林進行結(jié)構(gòu)改造合成其衍生物,希望得到更高效低毒的廣譜抗病毒藥物。堿基對利巴韋林及其衍生物的抗病毒譜起著至關重要的作用,對堿基改造也成為研發(fā)利巴韋林衍生物的新熱點。

    本文以1-(2,3,5-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯(1)為原料,經(jīng)水解和氨化反應得中間體1-(β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑-3-碳酰肼(3);以3為母體與芳香醛反應,對三氮唑3-位上堿基進行改性,合成了6種Schiff堿利巴韋林衍生物(5a~5f, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征,其中5b, 5c和5f為新化合物。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    Bruker Avance Digital型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標);Bruker Tensor 27型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片);Merch German硅膠F254薄層板。

    3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(4c),自制;1, 2,4-二氯苯甲醛(4f)和甲醇鈉,化學純;其余所用試劑均為分析純。

    1.2 合成

    (1)3的合成

    在裝帶有干燥管的單口燒瓶中加入1 38.5 g(0.1 mol),甲醇300 mL及2.7‰(5 mmol)的甲醇鈉溶液100 mL,攪拌下于室溫反應1.5 h{TLC[展開劑:A=V(乙酸乙酯) ∶V(乙醇)∶V(二氯甲烷)=12 ∶2 ∶5]監(jiān)控反應未完全};補加固體甲醇鈉0.54 g,繼續(xù)反應1 h(TLC監(jiān)控)。低于60 ℃減壓蒸除甲醇得淡黃色黏稠液體1-(β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯(2)。

    在裝帶有干燥管的圓底燒瓶中加入2,甲醇300 mL和50%H2NNH2·H2O 12.0 g,攪拌下于室溫反應2 h[TLC(展開劑:A=12 ∶6 ∶9)監(jiān)控]。過濾,濾餅低于60 ℃干燥得白色固體3 23.4 g,收率90.7%;1H NMRδ: 9.72(s, 1H, NH), 8.85(s, 1H, CH=N), 5.81(d,J=3.9 Hz, 1H, CH), 5.61(s, 1H, OH), 5.23(s, 1H, OH), 4.89(s, 1H, OH), 4.52(s, 2H, NH2), 4.34(s, 1H, CH), 4.14(s, 1H, CH), 3.95(m,J=4.7 Hz, 1H, CH), 3.63(m,J=11.9 Hz, 1H, CH2), 3.5(m, 1H, CH2); IRν: 3 396, 2 960, 1 687, 1 490, 1 272, 1 105, 639 cm-1。

    CompabcdefArPhBr-HO-tButBuMeO-OH-Cl-Cl

    Scheme1

    (2) 5的合成(以5a為例)

    在裝帶有干燥管的單口燒瓶中依次加入32.6 g(10 mmol),苯甲醛(4a)1.6 g(10 mmol),乙酸5 mL和水20 mL,攪拌下于室溫反應2.5 h[TLC(展開劑:A=12 ∶6 ∶9)跟蹤]。過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,低于60 ℃干燥得5a。

    用類似的方法合成5b[室溫反應過夜,展開劑:B=V(氨水) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(乙醇) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶24 ∶12 ∶18],5c[室溫反應6.5 h后于50 ℃反應3 h,靜置過夜,展開劑:B=2 ∶12 ∶6 ∶9],5d(室溫反應0.5 h,展開劑:A=6 ∶2 ∶5),5e(室溫反應10 h,展開劑:A=6 ∶2 ∶5)和5f(室溫反應0.5 h,展開劑:A=6 ∶2 ∶5)。

    (Z)-N′-{苯亞甲基-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基]}-1H-1,2,4-三氮唑-3-碳酰肼(5a): 白色固體,收率86.2%;1H NMRδ: 11.98(s, 1H, NH), 8.99(s, 1H, CH=N), 8.56(s, 1H, ArCH), 7.70(dd,J=7.3 Hz, 2.2 Hz, 2H, ArH), 7.45(dd,J=5.0 Hz, 2.1 Hz, 3H, ArH), 5.86(d,J=3.9 Hz, 1H, CH), 5.60(d,J=5.6 Hz, 1H, OH), 5.21(d,J=5.6 Hz, 1H, OH), 4.94(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 4.40(dd,J=9.5 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 4.15(dd,J=10.3 Hz, 5.2 Hz, 1H, CH), 3.97(q,J=4.6 Hz, 1H, CH), 3.72~3.60(m, 1H, CH2), 3.60~3.45(m, 1H, CH2); IRν: 3 458~3 129, 2 930, 1 694, 1 612~1 598, 1 544, 1 497, 1 129, 1 085, 602~686 cm-1。

    (Z)-N′-{4-溴苯亞甲基-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基]}-1H-1,2,4-三氮唑-3-碳酰肼(5b): 白色固體,收率85.4%;1H NMRδ: 12.06(s, 1H, NH), 8.99(s, 1H, CH=N), 8.53(s, 1H, ArCH), 7.65(s, 4H, ArH), 5.85(d,J=3.9 Hz, 1H, CH), 5.59(d,J=5.7 Hz, 1H, OH), 5.20(d,J=5.6 Hz, 1H, OH), 4.93(t,J=5.5 Hz, 1H, OH), 4.39(dd,J=9.4 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH), 4.14(dd,J=10.3 Hz, 5.1 Hz, 1H, CH), 3.96(q,J=4.6 Hz, 1H, CH), 3.71~3.56(m, 1H, CH2), 3.56~3.45(m, 1H, CH2); IRν: 3 444~3 076, 2 930, 1 699, 1 614, 1 588~1 455, 1 491, 1 355, 1 085, 838, 684 cm-1。

    (Z)-N′-{3,5-二叔丁基-4-羥基苯亞甲基-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基]}-1H-1,2,4-三氮唑-3-碳酰肼(5c): 白色固體,收率41.4%;1H NMRδ: 11.67(s, 1H, 12-H, NH), 8.96(s, 1H, CH=N), 8.45(s, 1H, ArCH), 7.45(s, 2H, ArH), 5.85(d,J=3.9 Hz, 1H, CH), 5.59(d,J=5.6 Hz, 1H, OH), 5.19(d,J=5.6 Hz, 1H, OH), 4.93(t,J=5.4 Hz, 1H, OH), 4.39(dd,J=9.3 Hz, 4.8 Hz, 1H, CH), 4.14(dd,J=10.2 Hz, 5.1 Hz, 1H, CH), 3.96(dd,J=9.0 Hz, 4.5 Hz, 1H, CH), 3.65(m, 1H, CH2), 3.56~3.44(m, 1H, CH2), 1.40(s, 18H, CH3); IRν: 3 443~3 105, 1 672, 1 600, 1 559, 1 503, 1 364, 1 234, 894, 620 cm-1。

    (Z)-N′-{4-甲氧基苯亞甲基-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基]}-1H-1,2,4-三氮唑-3-碳酰肼}(5d): 白色固體,收率98.4%;1H NMRδ: 11.83(s, 1H, NH), 8.98(s, 1H, CH=N), 8.49(s, 1H, ArCH), 7.64(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.01(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 5.86(d,J=3.0 Hz, 1H, CH), 5.59(d,J=5.2 Hz, 1H, OH), 5.20(d,J=5.1 Hz, 1H, OH), 4.94(s, 1H, OH), 4.40(d,J=3.9 Hz, 1H, CH), 4.15(d,J=4.6 Hz, 1H, CH), 3.97(d,J=3.5 Hz, 1H, CH), 3.79(s, 3H, CH3), 3.72~3.58(m, 1H, CH2), 3.58~3.45(m, 1H, CH2); IRν: 3 445~3 234, 2 843, 1 697, 1 604, 1 553, 1 493, 1 086, 850, 681 cm-1。

    (Z)-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基]-N′-(2-羥基苯亞甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-碳酰肼(5e): 白色固體,收率92.0%;1H NMRδ: 12.31(s, 1H, NH), 11.19(s, 1H, OH), 9.00(s, 1H, CH=N), 8.75(s, 1H, ArCH), 7.49(d,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.30(t,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 6.91(t,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 5.87(d,J=3.6 Hz, 1H, CH), 5.60(d,J=5.5 Hz, 1H, OH), 5.21(d,J=5.4 Hz, 1H, OH), 4.94(t,J=5.3 Hz, 1H, OH), 4.40(d,J=4.3 Hz, 1H, CH), 4.15(d,J=5.0 Hz, 1H, CH), 3.97(d,J=4.3 Hz, 1H, CH), 3.65(m, 1H, CH2), 3.58~3.39(m, 1H, CH2); IRν: 3 380~3 128, 2 929, 1 692, 1 603, 1 546, 1 496, 1 084, 761, 687~572 cm-1。

    (Z)-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫呋喃-2-基]-N′-(2,4-二氯苯亞甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-3-碳酰肼(5f): 白色固體,收率86.5%;1H NMRδ: 12.39(s, 1H, NH), 9.04(s, 1H, NH), 8.97(s, 1H, ArCH), 8.03(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.72(d,J=1.9 Hz, 1H, ArH), 7.53(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 5.88(d,J=3.9 Hz, 1H, CH), 5.62(d,J=5.6 Hz, 1H, OH), 5.23(d,J=5.5 Hz, 1H, OH), 4.96(t,J=5.4 Hz, 1H, OH), 4.42(d,J=4.6 Hz, 1H, CH), 4.16(dd,J=10.2 Hz, 5.1 Hz, 1H, CH), 3.98(d,J=4.5 Hz, 1H, CH), 3.75~3.62(m, 1H, CH2), 3.54(dd,J=11.2 Hz, 5.8 Hz, 1H, CH2); IRν: 3 253~3 092, 2 918, 1 697, 1 631, 1 589~1470, 1 498, 1 068, 913~856 cm-1。

    2 結(jié)果與討論

    合成2時,用甲醇鈉為催化劑效果較好,用量為5%(摩爾比)。合成3的方法與較文獻[5]方法更為簡單,收率高,副反應較少,產(chǎn)物容易提純。

    在5的合成中,由于4c為空間位阻較大的一個,其5c的收率最低。通過實驗探索,對反應體系進行加處理,可降低反應的時間,并使反應更加完全。在合成這6種化合物的過程中,均采用水作為溶劑,乙酸為催化劑。

    [1] Witkowski J T, Robins R K, Sidwell R W. Design,synthesis and broad spectrum antiviral activity of 1-β-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides[J].J Medicinal Chemistry,1972,15(11):1150-1154.

    [2] 張衛(wèi). 病毒唑的臨床應用[J].新醫(yī)學,1990,21(3):151.

    [3] 凌美霞,熊開鈞. 三氮唑核苷及與干擾素聯(lián)合治療乙肝的副反應[J].醫(yī)藥導報,1997,16(2):65-66.

    [4] 陸建林. 三氮唑致白細胞減少2例[J].藥物流行病學雜志,1997,6(1):34.

    [5] Weiyong Liu, Haiying Li, Baoxiang Zhao,etal. Synthesis of novel ribavirin hydrazone derivatives and anti-proliferative activity against A549 lung cancer cells[J].Carbohydrate Research,2009,344:1270-1275.

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