含氟1,3,4-噁唑啉和1,3,4-噁二唑類化合物的合成及其抗癌活性*

李少磊, 羅 妍, 王莉華, 李德江

(三峽大學 化學與生命科學學院,湖北 宜昌 443002)

1,3,5-噁二唑類化合物具有抗癌、消炎、止痛、降壓、解痙攣、消水腫，滅菌及殺蟲活性[1,2]，而1,3,4-噁唑啉類化合物有殺蟲、殺菌、抗愛滋病毒和抗驚厥等生物活性，其應用前景頗受青睞[3～7]。含氟的化合物也是重要的殺菌和抗真菌劑, 例如氟康唑其抗菌譜廣，毒性低，既可口服又可靜注給藥，具有良好的藥動學特性。

為了尋找更強、更好的殺菌、抗癌活性的化合物，我們設想將對氟苯基和噁二唑環(huán)或噁唑啉環(huán)構筑于同一分子，期望獲得新的具有生物活性的化合物。本文報道對氟苯甲酸甲酯在無水乙醇中與80%水合肼反應，制得對氟苯甲酰肼(1); 1與苯甲醛反應制得對氟苯甲酰腙(2); 2與乙酸酐或丙酸酐反應后再脫水環(huán)化合成了2-苯基-3-乙?；?5-對氟苯基-1,3,4-噁唑啉(3)或2-苯基-3-丙?；?5-對氟苯基-1,3,4-噁唑啉(4, Scheme 1)。1與苯甲酰氯反應制得N-對氟苯甲?；?N′-苯甲酰肼(5)； 5在POCl3存在下脫水環(huán)化合成了2-苯基-5-對氟苯基-1,3,4-噁二唑(6, Scheme 1)。新化合物3，4和6的結構經(jīng)1H NMR， IR， MS和元素分析表征。用MTT方法評價了其對HepG-2, A549-1和231-2癌細胞株的體外生長抑制活性。結果表明，3，4和6均具有潛在的體外抑制癌細胞生長活性，其中3的活性最強。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)；Varian Mercury 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Nicolet Nexus 470型紅外光譜儀(KBr壓片);Finnigan Trace型質譜儀；Vario EL Ⅲ型元素分析儀。

1,2和5參照文獻[8]方法合成；其余所用試劑均為化學純或分析純。

1.2 合成

(1) 3和4的合成

在三頸瓶中加入2 650 mg(2.5 mol),乙酸酐12.5 mL,攪拌下回流反應2 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用無水乙醇重結晶得白色晶體3610 mg，產率80%, m.p.93℃～94 ℃;1H NMRδ: 2.35(s, 3H, CH3), 7.00～7.13(m, 3H, 2-H, ArH), 7.22～7.824(m, 5H, ArH), 7.87～8.02(m, 2H, ArH); IRν: 3 075, 1 663, 1 606, 1 427, 1 216, 1 154 cm-1; MSm/z: 284(M+, 21%); Anal.calcd for C16H13N2O2F: C 67.59, H 4.61, N 9.85; found C 67.37, H 4.76, N 9.69。

用類似方法合成白色晶體4(用50%丙酮重結晶) 630 mg，產率78%, m.p.85 ℃～87 ℃;1H NMRδ: 1.19(t, 3H, CH3), 2.72(q, 2H, CH2), 7.06～727(m, 3H, 2-H, ArH), 7.36～7.91(m, 5H, ArH), 8.13～8.16(m, 2H, ArH); IRν: 3 046, 1 712, 1 632, 1 606, 1 447, 1 235, 1 104 cm-1; MSm/z: 298(M+, 15%); Anal.calcd for C17H15N2O2F: C 68.44, H 5.07, N 9.39; found C 68.62, H 5.13, N 9.18。

(2)6的合成

在圓底燒瓶中加入51.32 g和POCl310 mL,攪拌下回流反應7 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，倒入碎冰(100 mL)中攪拌1 h，抽濾，濾餅用水洗滌，無水乙醇重結晶得白色晶體6910 mg，產率81%, m.p.152 ℃～154 ℃;1H NMRδ: 7.22～7.53(m, 2H, ArH), 7.53～7.57(m, 3H, ArH), 8.13～8.17(m, 4H, ArH); IRν: 3 050, 1 611, 1 555, 1 488, 1 139 cm-1; MSm/z: 240(M+, 100%); Anal.calcd for C14H9N2OF: C 69.99, H 3.78, N 11.66; found C 69.83, H 3.67, N 11.79。

1.3 體外抗癌活性評價

以3,4和6作為供試樣品，絲裂霉素(20 μg·mL-1)作為陽性對照組。以DMSO為溶劑配制藥液(1.0×10-2μg·mL-1)，用RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute)稀釋到所需濃度。取對數(shù)生長期的肝癌細胞(HepG-2)[或肺癌細胞(A549-1),乳腺癌細胞(231-2)]以每孔6 000個細胞接種于96孔板，培養(yǎng)隔夜后，加入不同濃度藥液。48 h后棄去培養(yǎng)基，每孔加入5 g·L-1的MTT溶液20 μL,繼續(xù)培養(yǎng)4 h,棄去上層清液，每孔加入DMSO 150 μL,輕輕振蕩30 min,用酶標儀在492 nm波長處測其吸光度(A)。按下式計算藥液對癌細胞的抑制率(%),然后以各藥物濃度對數(shù)值對各濃度下的抑制率作線性回歸，從所得劑量-效應方程計算出各供試樣對實驗癌細胞的半數(shù)抑制濃度(IC50/μg·L-1)。

2 結果與討論

3,4和6的體外抗癌活性測試結果見表1。由表1可見，3,4和6均具一定的體外抗癌活性；其中3與絲裂霉素的抗癌效果相當。3相對于絲裂霉素要便宜很多，因而具有良好的市場前景。

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表 1 3, 4和6的體外抗癌活性測試結果Table 1 The test results of 3, 4 and 6 in vitro anticancer activity

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