新藥唑來(lái)膦酸鈉的合成工藝改進(jìn)*

程傳玲， 汪 洋， 郝二軍， 徐桂清， 李 偉， 胡志國(guó)

(1. 鄭州輕工業(yè)學(xué)院 食品與生物工程學(xué)院，河南 鄭州 450002； 2． 商丘職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 商丘 476000； 3. 河南師范大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453002)

唑來(lái)膦酸鈉{[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]二膦酸單鈉鹽一水合物，1}是由瑞士諾華公司研發(fā)的咪唑雜環(huán)雙膦酸鹽，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，于2000年l0月在加拿大首次上市。隨后在歐盟、美國(guó)等80多個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲得批準(zhǔn)，商品名為Zometa，用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥(HCM)及多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移[1～6]。該藥能有效治HCM,晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移和變形性骨炎，降低骨相關(guān)事件的發(fā)生，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，還有望用于骨質(zhì)疏松癥的治療。與其他同類藥物相比，1具有療效高、給藥劑量小、給藥方便、安全性較好等優(yōu)點(diǎn)，也是目前FDA批準(zhǔn)的唯一對(duì)實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移有效的雙膦酸鹽藥物。目前雙膦酸鹽藥物在我國(guó)尚處在臨床應(yīng)用的初始階段，但近幾年取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊。

文獻(xiàn)[4]曾對(duì)1的合成進(jìn)行報(bào)道，但存在反應(yīng)條件比較苛刻，有機(jī)溶劑(甲醇，氯仿和氯苯)殘留量容易超標(biāo)，產(chǎn)率低，純度低，污染環(huán)境等缺點(diǎn)，不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。近年來(lái)，室溫離子液體作為一種新型的環(huán)境友好反應(yīng)介質(zhì)，已在有機(jī)合成中得到廣泛應(yīng)用[7]。與傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑相比，離子液體具有蒸汽壓極低、不易燃燒、熱穩(wěn)定性好、既可作反應(yīng)介質(zhì)又起催化作用、可循環(huán)再利用等諸多優(yōu)點(diǎn)。

Scheme1

本文在文獻(xiàn)[1～6]方法的基礎(chǔ)上，以咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽(2)為原料，在[bmin]BF4離子液體中，通過(guò)與磷酸和三氯化磷縮合和水解反應(yīng)制得唑來(lái)膦酸，再與氫氧化鈉成鹽合成了1(Scheme 1)，總收率60.0%，純度99．8%。該方法具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、收率高、純度高、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，符合藥品生產(chǎn)的要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)，為藥物合成提供了一條綠色有效的合成新途徑。同時(shí)，離子液體所具有的能夠回收并重復(fù)使用的獨(dú)特性能，不僅解決了因排放帶來(lái)的環(huán)境污染問(wèn)題，而且還避免了反應(yīng)介質(zhì)一次性消耗所造成的資源浪費(fèi)，使得離子液體這一綠色反應(yīng)介質(zhì)符合現(xiàn)代制藥工業(yè)的要求。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Kofler型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；Bruker DPX-400 MHz型核磁共振儀(D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；美國(guó)BIO-RAD FTS-40型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；美國(guó)Agilent HP1100型組合式全自動(dòng)高效液相色譜儀。 所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) [bmin]BF4的合成

在干燥的三頸瓶中加入N-甲基咪唑14.8 g(0.18 mol)和三氯乙烷80 mL，攪拌下滴加新蒸的正溴丁烷20.4 mL(0.19 mol)，滴畢(約30 min)，回流[(78±1) ℃]反應(yīng)4 h～5 h。靜置分層，下層[bmim]Br用三氯乙烷(2×15 mL)洗滌,用水泵抽出殘余的三氯乙烷得棕紅色透明液體[bmim]Br。

在圓底單徑燒瓶中加入[bmim]Br 6.58 g(30 mmol)和水5 mL～10 mL，冰水浴冷卻，攪拌下于5 min內(nèi)滴加30 mmol·L-1的NaBF4溶液[NaOH(1.2 g)+水10 mL+40%NaBF4(4.7 mL)]，滴畢，繼續(xù)攪拌10 min～20 min后倒入分液漏斗中，用二氯甲烷50 mL萃取，水層用二氯甲烷50 mL萃取，合并二氯甲烷層，用水(2×25 mL)洗滌，無(wú)水MgSO4干燥；常壓脫溶，殘余物為深黃色粘稠液體[bmim]BF4，置真空干燥箱中于90 ℃干燥10 h～12 h待用。

(2) 2的合成

在三口瓶中依次加入咪唑13.62 g(0.2 mol)和[bmim]BF4100 mL，攪拌下升溫至60 ℃(回流)，緩慢滴加氯乙酸乙酯24.51 g(0.2 mol)，滴畢(約2 h),回流反應(yīng)16 h(TLC監(jiān)測(cè))。降至室溫，過(guò)濾，濾餅干燥得咪唑-1-基乙酸乙酯約24 g，無(wú)需精制，直接用于下一步反應(yīng)。

在三口瓶中加入咪唑-1-基乙酸乙酯24 g和濃鹽酸34 mL(放熱升溫至85 ℃)，攪拌下回流反應(yīng)10 h后再劇烈攪拌2 h;過(guò)濾，濾餅于80 ℃常壓鼓風(fēng)干燥得白色固體2 約25.65 g，收率79.4%。

(3) 1的合成

在三口瓶中依次加入2 17.26 g(145 mmol)，攪拌下加入[bmim]BF440 mL和85%磷酸16 mL，于60 ℃滴加三氯化磷30 mL，滴畢(約4 h)，回流反應(yīng)4 h。降溫至40 ℃，抽濾,濾餅倒入9 mol·L-1HCl 80 mL中,攪拌下回流反應(yīng)6 h。趁熱過(guò)濾，濾餅加入9 mol·L-1HCl 80 mL中，重復(fù)上述操作。合并濾液，減壓蒸干得黃色油狀液體,加入混合溶劑[V(丙酮) ∶V(乙醇)=1 ∶1]240 mL，攪拌下析出固體，抽濾，濾餅用去離子水重結(jié)晶得白色固體唑來(lái)膦酸(3)，收率90.1%，純度>98.5%(HPLC，下同)。

在三頸中加入3 46.4 g(0.16 mol)的水(450 mL)溶液和氫氧化鈉5.6 g(0.10 mol)，攪拌下回流反應(yīng)30 min。冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，濾液濃縮一半得粗品，合并濾餅和粗品，用蒸餾水(410 mL)和異丙醇(60 mL)溶解后，用活性炭脫色；冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，于40 ℃～60 ℃干燥得142.4 g，收率85.0%，純度99.8%， m．p．239 ℃；1H NMRδ: 8.68(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.67(t, 2H); IRν: 3 485， 3 447(O-H)， 3 011(=C-H)， 2 830(C-H)， 1 643(C=C， C-N)， 1 459 (C-H), 1 406(C-N), 1 324(P=O), 1 094(P-O), 711, 671(P-C) cm-1。

2 結(jié)果與討論

2．1 1的合成條件優(yōu)化

(1) 三氯化磷滴加速度對(duì)1收率的影響

反應(yīng)條件同1．2(3)，考察三氯化磷的滴加速度對(duì)1收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，滴加過(guò)快時(shí)，瞬間產(chǎn)生大量氣體，反應(yīng)非常激烈，液體噴濺，溫度快速升高，造成產(chǎn)率低下。若是緩慢滴加，反應(yīng)速度太慢，消耗時(shí)間太長(zhǎng)。滴加時(shí)間為4 h時(shí)，產(chǎn)率最佳(90．1%)。

表 1 三氯化磷滴加速度對(duì)1收率的影響*Table 1 Effects of the titration rapid of PCl3 on yield of 1

*反應(yīng)條件同1．2(3)

表 2 反應(yīng)溫度對(duì)1收率的影響*Table 2 Effects of the reaction temperature on yield of 1

*三氯化磷滴加時(shí)間4 h,其余反應(yīng)條件同1.2(3)

(2) 反應(yīng)溫度對(duì)1收率的影響

三氯化磷滴加時(shí)間4 h,其余反應(yīng)條件同1.2(3),考察2 與磷酸和三氯化磷縮合的反應(yīng)溫度對(duì)1收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，隨著溫度升高，產(chǎn)率逐漸增加，但當(dāng)回流溫度較高時(shí)，收率卻呈下降趨勢(shì)?？赡苁怯捎谌然追纸馑隆Ａ硗?，溫度過(guò)高時(shí)，溶劑揮發(fā)和溶劑泄露損耗必然增加?；亓鳒囟容^低時(shí)，反應(yīng)速率慢，反應(yīng)不充分，故而收率低。最佳反應(yīng)溫度為70 ℃左右。

由此可見(jiàn)，合成1的最佳反應(yīng)條件為： 三氯化磷滴加時(shí)間為4 h,縮合反應(yīng)溫度為70 ℃,其余反應(yīng)條件同1.2(3)。

2．2 [bmim]BF4 重復(fù)使用次數(shù)對(duì)1收率的影響

所用反應(yīng)介質(zhì)能否回收并重復(fù)使用是“綠色化學(xué)”關(guān)注的重要內(nèi)容。本文考查了[bmim]BF4的重復(fù)使用情況，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，[bmim]BF4經(jīng)過(guò)5次使用后，收率才開(kāi)始降低,說(shuō)明[bmim]BF4可回收并有效地重復(fù)使用，且重復(fù)使用5次后性能仍然良好，它是一種可循環(huán)使用的綠色環(huán)保溶劑。

表 3 [bmim]BF4 重復(fù)使用次數(shù)對(duì)1收率的影響*Table 3 Effects of number of [bmim]BF4 reuse on the yield of 1

*三氯化磷滴加時(shí)間4 h,縮合反應(yīng)溫度70 ℃,其余反應(yīng)條件同1.2(3)

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