透明細(xì)胞型肝細(xì)胞癌的外科治療與預(yù)后分析

吉?jiǎng)贅?，?強(qiáng)

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽外科，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060）

原發(fā)性透明細(xì)胞型肝癌（primary clear cell carcinoma of the liver，PCCCL）是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的一個(gè)特殊類型。本型肝癌少見(jiàn)，個(gè)案報(bào)道多見(jiàn)，關(guān)于治療與臨床預(yù)后方面的報(bào)道較少，我院自2000年1月～2006年12月共收治32例原發(fā)性透明細(xì)胞型肝癌，均接受手術(shù)治療，術(shù)后均經(jīng)病理證實(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2000年1月～2006年12月我院肝切除原發(fā)性肝細(xì)胞癌986例，其中透明細(xì)胞癌患者32例(3.25%)，后者診斷標(biāo)準(zhǔn)為：鏡下見(jiàn)較多透明癌細(xì)胞，細(xì)胞呈多角形，中等大小,細(xì)胞粘合松弛，散在或成片出現(xiàn)，分化較好，胞質(zhì)透明或空泡狀，核居中深染，不勻質(zhì),且透明細(xì)胞達(dá)50%以上[1-2]。本組32例中，男 20 例，女 12 例（男∶女=1.67∶1），平均年齡為(55.16±10.56)歲(23～73 歲)。透明細(xì)胞≥70%的腫瘤占56.25%,TNM分期Ⅰ、Ⅱ期占65.23%，HBsAg陽(yáng)性占 71.88%，HCVAb陽(yáng)性占15.63%，肝硬化患者占87.50%，瘤體直徑≥5.0 cm占78.13%，AFP≥200 ng/m l者占40.63%，腫瘤單發(fā)占68.75%，發(fā)生血管浸潤(rùn)占46.86%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占18.75%，術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(jí),A級(jí) 20例 (62.50%)，B級(jí) 12例(37.50%),包膜形成者23例(71.88%)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 32例患者均經(jīng)手術(shù)切除，切緣距腫瘤邊緣＞1 cm，切緣均陰性，透明細(xì)胞比例、大血管浸潤(rùn)(大血管包括門(mén)靜脈、肝靜脈主干和/或其一級(jí)分支)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，12例術(shù)后全身化療應(yīng)用亞葉酸鈣200mg/m2，靜脈滴入，第1天到第5天；替加氟850mg/m2，靜脈滴入，第1天到第5天。每21天為1個(gè)周期，共3個(gè)周期。

1.2.2 隨訪 所有病例隨訪均超過(guò)2年，中位隨訪時(shí)間68個(gè)月。術(shù)后患者每個(gè)月及半年后每3個(gè)月行腹盆腔B超、胸片及AFP復(fù)查復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，若疑有腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)進(jìn)一步行腦、胸、腹部強(qiáng)化CT檢查和PET-CT檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。累積生存率采用壽命表法計(jì)算，單因素生存分析及生存曲線應(yīng)用Kaplan-Meier法，多因素生存分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析法，差異顯著性采用Logrank時(shí)序檢驗(yàn)。Ρ<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 32例患者均獲得隨訪，隨訪期間出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)11例，轉(zhuǎn)移6例，4例出現(xiàn)復(fù)發(fā)合并轉(zhuǎn)移。隨訪中17例死亡，其余15例隨訪至2008年12月，術(shù)后1年、3年、5年總生存率為78.13%、49.88%、37.50%,中位生存期為39.6個(gè)月；術(shù)后1、3、5年無(wú)瘤生存率為 71.82%、40.63%、25.00%,無(wú)瘤中位生存期為33.0個(gè)月。腫瘤復(fù)發(fā)后荷瘤中位生存時(shí)間為5.6個(gè)月，復(fù)發(fā)后平均荷瘤生存時(shí)間為（6.3±3.4）個(gè)月。復(fù)發(fā)后半年、一年荷瘤生存率分別為28.62%、8.97%。術(shù)后應(yīng)用亞葉酸鈣+替加氟輔助化療對(duì) PCCCL 生存期（χ2＝0.196,Ρ=0.658）及無(wú)瘤生存期（χ2＝0.164,Ρ=0.685）均無(wú)影響（圖 1）。透明細(xì)胞比例≥70%組中位生存期為41個(gè)月，透明細(xì)胞比例<70%組中位生存期為29個(gè)月。兩組生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.432,Ρ=0.006）（圖 2）。

2.2 預(yù)后分析 通過(guò)Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)PCCCL中，低透明細(xì)胞比例組、無(wú)包膜形成組、Child-Pugh A組、伴有肝硬化組、HCV感染組、腫瘤大血管浸潤(rùn)組、腫瘤多發(fā)組生存期分別少于高透明細(xì)胞比例組、包膜形成組、Child-Pugh B組、無(wú)肝硬化組、無(wú)HCV感染組、無(wú)大血管浸潤(rùn)組、腫瘤單發(fā)組；無(wú)包膜形成、術(shù)前肝功能差、HCV感染、腫瘤大血管侵犯、腫瘤多發(fā)易于出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（表1）。COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析顯示腫瘤包膜形成、大血管侵犯、透明細(xì)胞比例、腫瘤的Child-Pugh分級(jí)是影響PCCCL患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表 2）。

表1 原發(fā)性透明細(xì)胞癌預(yù)后的單因素分析結(jié)果

表2 PCCCL病人COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸結(jié)果

3 討論

PCCCL是原發(fā)性肝癌的一個(gè)少見(jiàn)特殊組織類型，PCCCL腫瘤細(xì)胞胞漿透明或空泡狀，分化較好，惡性程度較低，預(yù)后較好[3]。透明細(xì)胞達(dá)90%以上比較少見(jiàn)，該研究以透明細(xì)胞占50%以上作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，以透明細(xì)胞占70%為界分組，發(fā)現(xiàn)透明細(xì)胞大于70%組生存期長(zhǎng)，預(yù)后較好，并且透明細(xì)胞的比重越高，預(yù)后越好，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。

手術(shù)切除是PCCCL的最有效的方法，Lao等[5]報(bào)道1、3年生存期是76.5% (13/18)和47.1%(8/18)，13例外科切除中,最長(zhǎng)生存至97個(gè)月。PCCCL與原發(fā)HCC相比，其發(fā)展緩慢，分化較好，惡性度較低，腫瘤較局限，因此更具有手術(shù)切除的可能性。本研究中手術(shù)切除+化療的患者中位生存期38.2個(gè)月，單純行手術(shù)切除的患者中位生存期39.1個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明術(shù)后應(yīng)用FT207+CF的輔助化療對(duì)本型肝癌不敏感，其他化療方案本組資料未涉及，關(guān)于術(shù)后化療對(duì)于患者預(yù)后的作用有待于進(jìn)一步研究。

目前，關(guān)于PCCCL預(yù)后的報(bào)道較少且存在爭(zhēng)議。多項(xiàng)報(bào)道PCCCL的生存率高于HCC[1,6]，Lai[7]研究發(fā)現(xiàn)透明細(xì)胞癌患者預(yù)后較原發(fā)性肝癌要好，并且透明細(xì)胞比例越高，預(yù)后越好。Yang等[8]報(bào)道其生存率略低于HCC。Kaplan-Meier單因素生存分析顯示包膜形成、術(shù)前肝功能狀態(tài)、HCV感染、腫瘤大血管浸潤(rùn)、腫瘤多發(fā)是影響患者無(wú)瘤生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組生存期無(wú)顯著差異，可能與本研究樣本例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)，因此有待于擴(kuò)大樣本例數(shù)進(jìn)一步研究。COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析顯示腫瘤包膜形成、大血管侵犯、透明細(xì)胞比例、腫瘤的Child-Pugh分級(jí)是影響患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中包膜形成是PCCCL區(qū)別于HCC的臨床特點(diǎn)，包膜形成可能限制了腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，有利于腫瘤的切除和治療，因此預(yù)后越好。

總之，PCCCL中透明細(xì)胞比例高的患者預(yù)后較好；術(shù)后輔助化療應(yīng)用（亞葉酸鈣+替加氟）對(duì)于患者的生存時(shí)間無(wú)明顯作用；包膜形成、TNM分期、術(shù)前肝功能、HCV感染、腫瘤大血管侵犯、腫瘤多發(fā)是原發(fā)透明細(xì)胞型肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；腫瘤包膜形成、無(wú)大血管侵犯、透明細(xì)胞比例高、腫瘤的Child-Pugh A級(jí)的患者預(yù)后較好。

[1]AtsushiTH,Hironobu S,Yukiko K,etal.Caseof clear-cellhepatocellular carcinoma that developed in the normal liver of amiddleaged woman[J].World JGastroenterol,2008,14(1):129

[2]劉復(fù)生.中國(guó)腫瘤病理學(xué)分類[M].北京：科技文獻(xiàn)出版社，2005：229-232

[3]NaokiKS,Yasuhiro SH,Kazuyuki I,etal.Hepatic resection ofgiant metastatic tumor from clear cell carcinomaof theovary[J].JHepatobiliary PancreatSurg,2005,12(2):155

[4]Liu JH,TsaiHL,Hsu SM,etal.Clear celland non-Clear cellhepatocellular carcinoma:a case reportand literature review[J].Kaohsiung JMed Sci,2004,20(2):78

[5]Lao XM,Zhang YQ,Jin X,etal.Primary clear cell carcinomaof liver--clinicopathologic features and surgical results of 18 cases[J].Hepatogastroenterology,2006,53(67):128

[6]SalvucciM,Lemoine A,Saffroy R,etal.Microsatellite instability in European hepatocellular carcinoma[J].Oncogene,1999,18(1):181

[7]Lai CI,Wu PC,Lam KC,et al.Histologic prognostic indicators in hepatoce llular carcinoma[J].Cancer,1979,44(5):1677

[8]Liu Z,MaW,Li H,et al.Clinicopathological and prognostic features of primary clear cell carcinoma of the liver[J].Hepatol Res,2008,38(3):291