雙苯氟嗪對偏頭痛防治作用的實(shí)驗(yàn)研究

張小文張永健，山東萬杰醫(yī)學(xué)院藥理教研室 553；，河北醫(yī)科大學(xué)

雙苯氟嗪對偏頭痛防治作用的實(shí)驗(yàn)研究

張小文1張永健21，山東萬杰醫(yī)學(xué)院藥理教研室 255213；2，河北醫(yī)科大學(xué)

目的：觀察雙苯氟嗪對實(shí)驗(yàn)性偏頭痛的防治作用。方法：⑴ 對模型小鼠撓頭次數(shù)影響的研究：昆明小鼠120只，隨機(jī)分為正常組、模型組、陽性組及雙苯氟嗪（Dip）1、3、10mg/kg三個劑量組，按10mg/kg皮下注射硝酸甘油（NTG）注射液造模給藥后，觀察記錄10min內(nèi)小鼠撓頭的次數(shù)。⑵ 對模型小鼠痛閾的研究：合格昆明小鼠60只，隨機(jī)分為正常組、模型組、陽性組及雙苯氟嗪（Dip）1、3、10mg/kg三個劑量組，按0.4mg/kg皮下注射利血平造模灌胃給藥，熱板法測定痛閾值。結(jié)果：⑴雙苯氟嗪（Dip）可以減少造模后10 min之內(nèi)偏頭痛小鼠的撓頭次數(shù)。⑵ 雙苯氟嗪（Dip）可以提高其痛閾值。結(jié)論：雙苯氟嗪（Dip）可明顯地減少偏頭痛小鼠撓頭的次數(shù)，提高其痛閾值，這在一定程度上表明了該藥對偏頭痛的治療作用。

雙苯氟嗪；硝酸甘油；偏頭痛；撓頭次數(shù)；利血平；痛閾為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)之一。雙苯氟嗪作為新一代哌嗪類鈣拮抗藥，能夠選擇性地擴(kuò)張腦血管,從而改善腦微循環(huán)，具有抗缺血性腦損傷的作用，以及改善缺血性腦水腫、記憶障礙[2-6]，在體內(nèi)外也均無致突變作用等[7]。此外還有研究表明，雙苯氟嗪具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，基于此類藥中氟桂利嗪和洛美利嗪均可治療偏頭痛，故推測雙苯氟嗪可能對偏頭痛也有治療作用。

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，也是常見病、多發(fā)病之一。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國偏頭痛的患病率為985.2/ 10 萬，年發(fā)病率為79.7/10 萬，且30歲以下年齡組本病的發(fā)病率呈上升趨勢[1]。近年來，防治偏頭痛的藥物研究已成為此本實(shí)驗(yàn)通過皮下注射硝酸甘油（NTG）和利血平制備實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動物模型，測定觀察相關(guān)指標(biāo)來證明Dip對偏頭痛的治療作用，從而為其臨床的應(yīng)用提供客觀而科學(xué)可靠的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥物和動物 雙苯氟嗪（河北醫(yī)科大學(xué)）。羧甲基纖維素鈉（上海化學(xué)試劑廠）。氟桂利嗪（西安楊森藥業(yè)有限公司）。0.9%氯化鈉注射液（山東康寧制藥有限公司）。硝酸甘油注射液（北京益民制藥廠）。利血平注射液（天津金耀氨基酸有限公司）。昆明種小鼠，體重18～22g，雌雄兼用，由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號：803098。

1.2 方法

1.2.1 小鼠隨機(jī)分6組，每組20只（雌雄各半），連續(xù)灌胃3天，正常對照組給等量蒸餾水，模型組給0.5%的羧甲基纖維素鈉,陽性組給氟桂利嗪溶液3mg/kg, 雙苯氟嗪低、中、高三個劑量組分別給予1、3、10mg/kg的混懸液。在第3天給藥30min后，除正常對照組給予等量生理鹽水外，其余各組均按10mg/kg皮下注射硝酸甘油注射液，復(fù)制實(shí)驗(yàn)性偏頭痛模型。記錄皮下注射硝酸甘油后10min內(nèi)小鼠撓頭的次數(shù)。

1.2.2 篩選合格（痛閾值＜5或＞30秒的棄之不用）的雌性小鼠隨機(jī)分6組，每組10只，除正常對照組給予等量生理鹽水外，其余各組均按0.4 mg/kg皮下注射利血平注射液，連續(xù)4天，復(fù)制偏頭痛小鼠模型。于造模開始第2天一并灌胃給藥，連續(xù)5天。正常對照組給等量蒸餾水，模型組給0.5%的羧甲基纖維素鈉,陽性組給氟桂利嗪溶液3mg/kg, 雙苯氟嗪低、中、高三個劑量組分別給予1、3、10mg/kg的混懸液。在最后一天灌胃給藥1h后，熱板法測定痛閾值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)以及t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有顯著意義。

2 結(jié)果

雙苯氟嗪對偏頭痛模型小鼠撓頭次數(shù)、痛閾的影響分別見表1，2。

表1 雙苯氟嗪對偏頭痛小鼠撓頭次數(shù)的影響(x(__)±s)

Note: n=10, #P＜0.05 vs control group, *P＜0.05 vs model group.

表2 雙苯氟嗪對偏頭痛小鼠痛閾的影響(x(__)±s)

Note: n=10, *P＜0.05 vs model group, **P＜0.01 vs model group.

3 討論

偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的一側(cè)或兩側(cè)搏動性頭痛，為臨床常見的特發(fā)性頭痛?，F(xiàn)代研究表明，其與遺傳、環(huán)境、飲食和情緒等多種因素相關(guān)，是多因素共同作用的結(jié)果。

在基礎(chǔ)研究中，近年來較為常用硝酸甘油誘發(fā)偏頭痛，其模型癥狀表現(xiàn)及病理變化與人類偏頭痛發(fā)作有一定的相似性，具有復(fù)制簡單、再現(xiàn)性好、重復(fù)性強(qiáng)、適應(yīng)性廣、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)?？捎糜谠u價抗偏頭痛藥物的作用及其機(jī)制[8]。而用利血平造模后凝血時間明顯縮短，可基本反映偏頭痛的特點(diǎn)，由于其周期較長，在上述實(shí)驗(yàn)方法上對其有所改進(jìn)。

本實(shí)驗(yàn)采用了硝酸甘油、利血平來復(fù)制偏頭痛小鼠模型，針對硝酸甘油誘發(fā)頭痛時小鼠撓頭次數(shù)這一主要表現(xiàn)，以及利血平造模后對痛閾的影響作了研究，得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，雙苯氟嗪可明顯地減少偏頭痛模型小鼠的撓頭次數(shù)，提高痛閾值，表明其作為新一代哌嗪類鈣拮抗劑，和陽性藥氟桂利嗪一樣，也能對偏頭痛模型小鼠起到了鎮(zhèn)痛的作用。而氟桂利嗪，早有許多臨床實(shí)驗(yàn)證明，其可以預(yù)防性治療偏頭痛，表現(xiàn)為有效減少頭痛發(fā)作頻率，減輕頭痛程度[9]。此外，氟桂利嗪還具有抑制血小板聚集的作用，這在偏頭痛發(fā)作中起關(guān)鍵作用[10]。

總之，由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出，雙苯氟嗪對偏頭痛有很好的防治作用，而其通過什么機(jī)制發(fā)揮防治作用，有待進(jìn)一步研究。

[1]曾光.偏頭痛的中醫(yī)藥研究進(jìn)展.中醫(yī)藥導(dǎo)報.2005, 11(1): 74～76

[2]Wang YL, He RR.Selective vasodilatory effect of dipfluzine on vertebral artery in anesthetized dogs.Acta Pharmacol Sin, 1993, 14(2): 124～127

[3]Wang YL, He RR.Effect of dipluzine on cortical somatosensory evoked potentials and amino acid contents in ischemic rat brain.Acta Pharmcol Sin, 1996, 17(1): 41～44

[4]Wang YL, He RR.Protective effect of dipfluzine on experimental brain edema in rats.Acta Pharmacol Sin, 1994, 15( 3): 201～205

[5]白劍, 王永利.雙苯氟嗪對沙土鼠急性腦缺血性腦水腫的影響.中華醫(yī)學(xué)雜志.2002, 82(16): 1130～1132

[6]Zhang YJ, Li YS, Fu SX.Improving effect of dipfluzine on amnesia in mice.Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology, 1992, 6(4): 246～249

[7]齊亞娟, 郭芳, 蘇素文, 等.雙苯氟嗪的體內(nèi)外致突變性 評價.衛(wèi)生毒理學(xué)雜志.2004, 18(3): 201～202

[8]趙永烈, 王愛成, 陳錦鋒, 等.硝酸甘油型偏頭痛模型評述.中國康復(fù)理論與實(shí)踐.2005, 11(6): 455～456

[9]于生元, 董釗, 李焰生, 等.鹽酸氟桂利嗪預(yù)防性治療偏頭痛的療效和安全性.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2007, 13(4): 199～201

[10]蔡鳴, 馬強(qiáng).氟桂利嗪對偏頭痛頻繁發(fā)作患兒腦血流狀態(tài)的影響.實(shí)用醫(yī)藥雜志.2006, 23(3): 324

10.3969/j.issn.1001-8972.2010.21.102

張小文(1980～)，女，碩士研究生，工作單位：山東萬杰醫(yī)學(xué)院藥理教研室。

，張永健，工作單位：河北醫(yī)科大學(xué)。