調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展

周運(yùn)恒,馬紅霞,熊怡凇,仲人前

(1.武警上?？傟?duì)醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 201103;2.上海市東方醫(yī)院;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展

周運(yùn)恒1,馬紅霞2,熊怡凇3,仲人前3

(1.武警上?？傟?duì)醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 201103;2.上海市東方醫(yī)院;3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科)

*通訊作者

機(jī)體的免疫系統(tǒng)維持著對(duì)感染性抗原的反應(yīng)和自身耐受的平衡,在多數(shù)情況下機(jī)體能夠在免疫調(diào)控機(jī)制的精密控制下,通過(guò)適度的免疫應(yīng)答防止病原微生物的入侵、監(jiān)視并清除機(jī)體內(nèi)惡變的細(xì)胞同時(shí)保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但是,一旦這樣的調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)異常,將會(huì)導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)從而對(duì)機(jī)體造成傷害,如自身免疫性疾病等。免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定是通過(guò)中樞耐受和外周耐受實(shí)現(xiàn)的,而對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫耐受則是防止發(fā)生自身免疫病的關(guān)鍵。近年來(lái)隨著研究的深入,CD4+CD25+Treg細(xì)胞(T regulatory cell,Treg)作為一種專(zhuān)職的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群,是近年來(lái)免疫學(xué)領(lǐng)域有關(guān)免疫負(fù)相調(diào)控最大的研究熱點(diǎn),其能夠阻止自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化,并抑制自身免疫性疾病的發(fā)生,在維持自身耐受中的作用得到進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)[1]。本文主要對(duì)Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞的研究過(guò)程、分類(lèi)、特征、與自身免疫性疾病之間的關(guān)系和存在問(wèn)題等方面進(jìn)行綜述。

1 Treg細(xì)胞

1.1 研究過(guò)程 初在20世紀(jì)70年代Gershon和Kondo提出的抑制性T細(xì)胞,但缺乏特征性標(biāo)記,所以這方面的研究進(jìn)展緩慢[2]。Sakaguchi[3]于1995年發(fā)現(xiàn)一種新的CD4 T+細(xì)胞可以表達(dá)IL-2受體的α鏈(CD25),這群細(xì)胞在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的體內(nèi)和體外都可以抑制免疫反應(yīng),從此CD4+CD25+T細(xì)胞被命名為T(mén)reg,由其介導(dǎo)的“主動(dòng)免疫調(diào)節(jié)”機(jī)制引起了免疫學(xué)家的極大興趣。打破以往對(duì)免疫耐受機(jī)制的認(rèn)識(shí),受到關(guān)注。

1.2 分類(lèi)及特征 根據(jù)起源、特異性和發(fā)揮效應(yīng)的機(jī)制的不同,目前調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分為:天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(natural Treg,nTreg或?qū)Ｂ歍reg),在預(yù)防病理性自身免疫反應(yīng)方面發(fā)揮作用;獲得性調(diào)節(jié) T細(xì)胞(inducible Treg,iTreg),包括Tr1、Th3、人工誘導(dǎo)的CD4+CD25+T細(xì)胞等,另外尚有 CD8+Treg細(xì)胞等,在微生物感染和移植免疫中起作用(見(jiàn)表1)。最近曹雪濤等發(fā)現(xiàn)的新型Treg細(xì)胞不表達(dá)CD25和Foxp3而高表達(dá)CD69,CD25和CD69是CD4+T細(xì)胞的活化性標(biāo)志,在炎癥反應(yīng)過(guò)程中大量活化的CD4+T細(xì)胞一過(guò)性表達(dá)CD25和CD69;然而在研究腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制過(guò)程中發(fā)現(xiàn)伴隨腫瘤進(jìn)展,CD69在CD4+T細(xì)胞上的表達(dá)呈進(jìn)行性升高,而CD25大多為陰性,進(jìn)一步通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明CD4+CD69+CD25-T細(xì)胞能夠顯著抑制CD4+T細(xì)胞的增殖,具有負(fù)相免疫調(diào)控作用[4]。

1.3 分泌的細(xì)胞因子和表面標(biāo)記 CD4+CD25+Treg細(xì)胞是一群增殖能力低、具有免疫抑制功能的細(xì)胞,它可被多克隆激活劑和自身抗原激活,活化后的細(xì)胞表面分子細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4,CTLA-4)表達(dá)增加,主要分泌 IL-l0和TGF-β,并表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子(foxhead box protein 3,Foxp3)。Foxp3+Treg細(xì)胞的2個(gè)重要特征是其持續(xù)表達(dá)CTLA-4,而其他T細(xì)胞只有在激活后才能表達(dá)CTLA-4,另外Foxp3可以控制Treg中CTLA-4的表達(dá)。

1.4 與自身免疫性疾病的關(guān)系 對(duì)CD4+CD25+Treg細(xì)胞在自身免疫性疾病中的深入研究將有助于了解機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制和認(rèn)識(shí)自身免疫性疾病的病理、生理機(jī)制,從而使Treg用于治療自身免疫性疾病盡早變成現(xiàn)實(shí)。

鑒于Treg對(duì)維持機(jī)體免疫耐受的關(guān)鍵作用,推測(cè)其數(shù)量和(或)功能的異常必定和疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在小鼠體內(nèi)基因敲除或阻斷nTreg細(xì)胞的功能,可以導(dǎo)致多種自身免疫性疾病的發(fā)生,如甲狀腺炎,睪丸炎,卵巢炎,I型糖尿病和炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD),而注入CD4+CD25+T細(xì)胞后,可以阻止這些疾病的發(fā)生,說(shuō)明nTreg細(xì)胞可以調(diào)節(jié)多種器官特異性自身免疫性疾病的發(fā)生[5]。

表1 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要分類(lèi)及特點(diǎn)

在人類(lèi)自身免疫病方面,許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+T細(xì)胞能夠抑制自身抗原引起的不利反應(yīng),其數(shù)量或功能缺陷與疾病的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系。在多發(fā)性硬化患者,研究發(fā)現(xiàn)外周血CD4+CD25+T細(xì)胞抑制T細(xì)胞增生和產(chǎn)生IFN-γ的能力降低。而在I型糖尿病、銀屑病和重癥肌無(wú)力患者也有類(lèi)似的報(bào)道,與健康對(duì)照組相比較,這些患者外周血CD4+CD25+T細(xì)胞的百分比并沒(méi)有明顯改變,說(shuō)明是CD4+CD25+Treg的功能而不是數(shù)量缺陷導(dǎo)致疾病的發(fā)生[6]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是多器官損傷的炎癥性自身免疫疾病,其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。研究表明SLE患者體內(nèi)存在中樞和外周免疫耐受破壞,體內(nèi)自身反應(yīng)性T細(xì)胞直接與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。疾病活動(dòng)期SLE患者外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞顯著低于穩(wěn)定期患者和正常人,這將有助于通過(guò)檢測(cè) SLE患者外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞來(lái)了解患者的疾病活動(dòng)性[7]。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征、免疫紊亂為主的慢性全身性自身免疫性疾病。Cao等[8]對(duì)27例RA患者外周血和關(guān)節(jié)液中的CD4+CD25+T細(xì)胞進(jìn)行了檢測(cè),發(fā)現(xiàn) RA患者外周血中CD4+CD25+T細(xì)胞數(shù)量與正常對(duì)照組差異無(wú)顯著性,但關(guān)節(jié)液中CD4+CD25+T細(xì)胞的數(shù)量卻明顯高于對(duì)照組。Van Amelsfort等[9]也證實(shí)了R A活動(dòng)期滑膜液的CD4+CD25+T細(xì)胞數(shù)量顯著高于外周血。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)液中的CD4+CD25+T細(xì)胞能抑制外周血及關(guān)節(jié)液中的CD4+CD25+T細(xì)胞增生,說(shuō)明它們是一類(lèi)具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群。

Longhi等[10]對(duì)自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis,AIH)患者外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)量及功能進(jìn)行了系統(tǒng)研究,發(fā)現(xiàn)AIH患者外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)量缺失且功能受損;CD4+CD25+Tregs Foxp3的表達(dá)比健康對(duì)照低;CD4+CD25+Tregs與靶細(xì)胞直接接觸引起調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IFN-γ和TGF-β分泌增加,而患者中 TGF-β的分泌卻明顯低于健康對(duì)照。

Lan等[11]發(fā)現(xiàn),原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)患者外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)量低于健康對(duì)照,外周血單核細(xì)胞和肝臟浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞CD4+CD25+Tregs比例低于丙型肝炎患者,肝臟浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中含有更多的PDC特異性B細(xì)胞,說(shuō)明肝臟中CD4+CD25+Tregs數(shù)量減少可能誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生抗線(xiàn)粒體抗體(antimitochondrial antibodies,AMA)。Sasaki等[12]發(fā)現(xiàn)PBC患者膽管炎癥區(qū)CD4+CD25+Tregs數(shù)量增加,增加程度與炎癥損害程度相關(guān),說(shuō)明PBC患者外周血和肝內(nèi)Tregs數(shù)量在反映肝損傷程度上的變化是一致的,推測(cè)機(jī)體可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)使具有抑制作用的CD4+CD25+Tregs代償性增殖來(lái)增強(qiáng)對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用。

1.5 存在問(wèn)題 在很多自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AID)動(dòng)物模型,輸入體外擴(kuò)增的CD4+CD25+Treg或體內(nèi)用藥物和細(xì)胞因子提升該細(xì)胞免疫功能可緩解疾病癥狀或使病痊愈。然而,臨床實(shí)踐中如何維持Treg細(xì)胞在體內(nèi)的抑制活性;如何在體內(nèi)或體外活化擴(kuò)增產(chǎn)生足夠的Treg以達(dá)到治療目的;什么樣的刺激能更好地提升Treg功能,Treg治療AID有效性多大,怎樣才能發(fā)揮最佳治療效應(yīng)?隨著這些問(wèn)題研究的深入,相信在應(yīng)用Treg細(xì)胞治療AID上會(huì)找到新的突破口,將來(lái)CD4+CD25+Treg細(xì)胞會(huì)成為征服AID新穎有效的“魔力子彈”。

2 Th17細(xì)胞

2.1 研究過(guò)程 CD4+T細(xì)胞按照分化和功能特征分為T(mén)h1、Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。研究者在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)和膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(colagen induced arthritis,CIA)這些自身免疫病模型中,發(fā)現(xiàn)了一種IL-23相關(guān)的且能夠分泌IL-17的新的Th細(xì)胞亞群,EAE和CIA屬于兩種典型的自身免疫性疾病模型,將來(lái)自EAE小鼠富含產(chǎn)生IL-17的CD4 T細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給正常小鼠后,可誘導(dǎo)出嚴(yán)重的 EAE,但輸入Thl細(xì)胞卻不能誘導(dǎo)出EAE[13-14]。2005年Harrington等[15]依據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同,首次提出了“Th17細(xì)胞”的概念。Thl7細(xì)胞不同于Th1和Th2細(xì)胞,其介導(dǎo)炎性反應(yīng),在自身免疫性疾病等的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。Th17細(xì)胞一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就引起了研究者們的濃厚興趣。這一T細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn),完善了T細(xì)胞分化的途徑,豐富了以往的 Th1、Th2、Th3、Treg的 T細(xì)胞亞群的種類(lèi),增進(jìn)了人們對(duì)T淋巴細(xì)胞以及特異性免疫應(yīng)答的進(jìn)一步了解[16]。

2.2 分泌的細(xì)胞因子和分化的調(diào)控因素 Th17形成后上調(diào)IL-23R,并且分泌 IL-17、IL-17F、IL-21以及 IL-22[17]。在人類(lèi)Th17細(xì)胞的分化過(guò)程中,有多種細(xì)胞因子參與其誘導(dǎo)和分化的調(diào)控,如 IL-1、IL-6、IL-17、IL-23和 TGF-β等[18]。IL-23可以通過(guò)上調(diào)促炎癥因子TNF-α、IL-1β和 IL-17的分泌間接促進(jìn)炎癥的發(fā)生。雖然IL-23不是Th17細(xì)胞分化的誘導(dǎo)因子,但在分化起始后Thl7細(xì)胞存活、功能維持以及之后介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中發(fā)揮不可或缺的作用[19]。Acosta-Rodriguez EV[20]研究發(fā)現(xiàn)在體外實(shí)驗(yàn)中,TGF-β和IL-6可以取代活化DC培養(yǎng)液,誘導(dǎo)Thl7細(xì)胞的分化;其他細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α能夠促進(jìn)TGF-β和IL-6誘導(dǎo) Thl7細(xì)胞的分化,但不能取代TGF-β和IL-6[21],有報(bào)道稱(chēng)在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,TGF-β可能對(duì)Th17的分化不起作用[22],而且還有研究表明TGF-β是Th17細(xì)胞分化的抑制因子但TGF-β對(duì)Th17細(xì)胞的分化目前還存在爭(zhēng)議。Thl7細(xì)胞亞群的分化和功能均受Thl和Th2細(xì)胞因子的調(diào)控。而 IL-4、IFN-γ、IL-27、IL-25以及 SOCS3(suppressor of cytokine signaling3)蛋白則能抑制其分化。

2.3 與自身免疫性疾病之間的關(guān)系 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Th17細(xì)胞在R A中起重要的作用,患者血清及關(guān)節(jié)液中的IL-17、IL-6、IL-1β和TNF-α升高,腫脹的關(guān)節(jié)滑液Th17細(xì)胞及中性粒細(xì)胞聚集。早期研究認(rèn)為,IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)RA患者滑膜中IL-6和IL-8的產(chǎn)生,IL-17起協(xié)同促進(jìn)作用。然而,最近的研究表明,IL-17本身即能夠刺激炎癥反應(yīng)的發(fā)生,RA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-17的含量明顯高于骨性關(guān)節(jié)炎患者滑液中的IL-l7含量[23]。因此,Th17細(xì)胞很可能在自身免疫反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵的作用。

炎癥性腸病IL-21是Th17自分泌的一種重要的細(xì)胞因子,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,其被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)上調(diào)Thl7和下調(diào)Treg明顯加重局部炎癥,Crohn's病及潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IL-17明顯增高,在活動(dòng)期更甚,Crohn's病人外周血和和腸組織炎癥部位的Th17細(xì)胞的數(shù)量顯著增高,證明了 Th17與Crohn's病的發(fā)病密切相關(guān)[24]。二者的炎性腸粘膜中IL-17表達(dá)于T細(xì)胞和部分單核-巨噬細(xì)胞,活動(dòng)期的Crohn's病患者炎性腸粘膜IL-17+T細(xì)胞是健康人的20倍,是非活動(dòng)期的4倍。在治療方面,IL-6及TNF-α受體拮抗劑以及IL-12P40中和抗體顯示了明顯的療效,這足以表明Th17即使不是引起IBD最主要因素也必定參與疾病的發(fā)生和發(fā)展[25]。

多發(fā)性硬化癥MS患者的樹(shù)突狀細(xì)胞較正常人可以分泌更多的IL-23,而IL-12水平相當(dāng),其外周血及腦脊液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞表達(dá)更多的IL-17mRNA,且活動(dòng)期IL-17mRNA表達(dá)是緩解期的3.5倍[26]。上述研究結(jié)果表明和其他許多自身免疫性疾病一樣,Th17可能是引起MS發(fā)病的主要原因之一。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡Th17細(xì)胞通過(guò)分泌IL-17和IL-21,促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的擴(kuò)增,增加自身抗體的產(chǎn)生。在狼瘡小鼠模型中已證實(shí),Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17與狼瘡的發(fā)生密切相關(guān)[27]。

原發(fā)性膽汁性肝硬化 最近Lan RY[28]研究發(fā)現(xiàn)在PBC病人的肝組織有大量的IL-17陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),PBC動(dòng)物模型的肝臟中IL-17的表達(dá)也顯著性升高,從而推斷Th17在PBC發(fā)病過(guò)程中的重要作用。我們課題組也發(fā)現(xiàn)在PBC外周血中Th17數(shù)量、R ORγ t以及促其分化的細(xì)胞因子水平均升高,而Treg細(xì)胞數(shù)量和Foxp3的表達(dá)下降,這種Th17/Treg表達(dá)的平衡紊亂可能與PBC的發(fā)病相關(guān)[29]。

2.4 存在問(wèn)題 目前還有眾多關(guān)鍵性問(wèn)題尚待解答:Th17細(xì)胞同其他Th細(xì)胞(包括Treg)之間的關(guān)系,他們是來(lái)源于共同的前體嗎?如何將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和活化的T細(xì)胞區(qū)分開(kāi)?他們之間是相對(duì)穩(wěn)定的還是可以在一定條件下相互轉(zhuǎn)化?Th17細(xì)胞和其它細(xì)胞之間表觀遺傳學(xué)的差異是如何形成的以及如何調(diào)控?病原體及其產(chǎn)物如何不同地調(diào)節(jié)Th1、Th17以及Treg形成,Th17細(xì)胞應(yīng)答誘導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理關(guān)鍵所在?

3 Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞之間的關(guān)系

目前研究者們更感興趣的是Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的聯(lián)系。研究者認(rèn)為,Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在功能上互相拮抗,Th17似乎是AID的啟動(dòng)細(xì)胞,而Treg細(xì)胞只能減輕Th17所誘發(fā)的自身免疫病癥狀,兩者相互拮抗的結(jié)果是維持機(jī)體免疫狀態(tài)相對(duì)穩(wěn)定,但在分化過(guò)程中二者則具有相關(guān)性,這主要依賴(lài)于機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的狀態(tài)以及IL-6的產(chǎn)量。當(dāng)機(jī)體處在穩(wěn)定狀態(tài)下或者沒(méi)有炎癥損傷的情況下,免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的TGF-β抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)Foxp3+Treg細(xì)胞,從而維持機(jī)體的免疫耐受。但當(dāng)存在感染或炎癥時(shí),Toll樣受體激活的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量的IL-6,就會(huì)抑制TGF-β誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞的增殖,并誘導(dǎo)主要由Thl7細(xì)胞參與的致炎的T淋巴細(xì)胞反應(yīng),從而介導(dǎo)了前炎癥反應(yīng)。

也有學(xué)者認(rèn)為T(mén)GF-β的濃度與Treg和Th17的分化有關(guān),如低濃度的TGF-β與IL-6協(xié)同作用可促進(jìn)Th17分化,而高濃度的TGF-β促進(jìn)Foxp3表達(dá),通過(guò)與ROR γ t的直接結(jié)合,抑制Th17形成,但這種抑制作用可以被IL-6、IL-21和IL-23所阻斷[30]。維甲酸也可以通過(guò)上調(diào)Foxp3表達(dá),使分化偏向Treg方向。另外一種配體依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體也調(diào)控著Treg和Th17之間的平衡。進(jìn)一步研究表明,無(wú)論是iTreg還是nTreg,在IL-6、IL-1β和IL-2等細(xì)胞因子作用下都可以重分化為 Th17細(xì)胞,并且表達(dá) ROR γ t,此過(guò)程中 Foxp3的下調(diào)依賴(lài)于 STAT3,而 IL-17 的 表 達(dá) 則依賴(lài)于 ROR γ t、ROR α和STAT3[31]。

在體內(nèi)阻斷這些關(guān)鍵的細(xì)胞因子,如 IL-6,可能會(huì)使Th17細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化,抑制自身免疫性疾病的發(fā)生以及阻止移植物的排斥。另外,值得注意的是,注射Treg細(xì)胞到含有高水平致炎癥因子的環(huán)境(比如AID患者和接受器官移植的患者等),如果它們?cè)隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化成為“致病性”Th17細(xì)胞,這將會(huì)對(duì)利用Treg細(xì)胞進(jìn)行治療帶來(lái)影響。因此有關(guān)Treg細(xì)胞與Thl7細(xì)胞之間的相互關(guān)系和細(xì)胞因子在其中的作用機(jī)制,以及它們?cè)诿庖吲懦?耐受中的作用還需要進(jìn)一步的研究。

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1007-4287(2010)07-1152-04

國(guó)家863項(xiàng)目(2006AA02Z496)

周運(yùn)恒(1976-),男,博士,主要從事自身免疫性疾病的研究。

2010-03-26)