心理應激與免疫＊

謝川 周奇志 謝昊麟 蔡定均 趙征宇 方楊琪

(成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院針灸學實驗室,成都 610075)

心理應激(Psychological stress)是機體通過認知、評價而察覺到應激原(Stressor)的威脅時引起的心理、生理機能改變的過程,是個體對面臨的威脅或挑戰(zhàn)做出適應和應對的過程[1]。盡管心理應激對機體的免疫調(diào)控及其機制尚未完全明了,但大量的研究已表明,各種軀體、心理的應激刺激首先作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),引起以藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的強烈興奮為代表的神經(jīng)內(nèi)分泌反應,通過作用于免疫細胞膜上的受體而調(diào)節(jié)免疫反應;通常情況下,急性應激使機體非特異性免疫反應增強,但持續(xù)強烈的應激將導致機體免疫功能抑制[2]。目前心理應激對免疫的作用已得到了醫(yī)學界廣泛關注,本文將近年來心理應激所致免疫抑制與增強的研究進行綜述。

1 心理應激與免疫抑制

軍事演習可影響官兵心理和免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)軍演可導致血清 IL-2降低,IL-6、IL-8、TNF升高,且軍人心理應激自評問卷(PSET)分值≥70的官兵變化更明顯;同時軍演后血清皮質(zhì)醇和醛固酮均升高。因此,軍演可對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一定的抑制作用,并可引起內(nèi)分泌激素水平的改變,有必要選擇適宜的心理訓練和體能訓練來提高官兵的免疫能力和心理應激能力[3]。

心理應激對不同特質(zhì)焦慮運動員免疫指標也有相應的影響。高、低特質(zhì)焦慮運動員心理應激后淋巴細胞增殖能力顯著下降,同時高特質(zhì)焦慮運動員表現(xiàn)有血漿IL-1活性顯著升高,心理應激后低特質(zhì)焦慮運動員血漿IL-1活性無顯著改變[4]。研究者采用STAI量表測量其焦慮特質(zhì),采用比濁法測量其免疫球蛋白含量,分析不同焦慮特質(zhì)的網(wǎng)球運動員在心理應激后的免疫應答。結(jié)果表明,心理應激后高特質(zhì)焦慮組免疫球蛋白IgM高于低特質(zhì)焦慮組,而高狀態(tài)焦慮組免疫球蛋白IgA含量明顯低于低焦慮組,高焦慮組的運動員免疫抑制表現(xiàn)更為明顯,可根據(jù)運動員的焦慮特點,有針對性的進行心理訓練,穩(wěn)定運動員的情緒,提高運動成績,促進運動員的身體健康[5]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn),應激組大鼠血清皮質(zhì)酮含量顯著升高,血清IL-2、CD3+、CD4+、CD8+水平顯著下降;與非運動組相比,30min和60min運動組血清IL-2水平和血漿T細胞亞群數(shù)目都顯著升高,而血清皮質(zhì)酮含量顯著降低。說明運動訓練可以通過改變HPA軸的應激激素的變化對抗心理應激造成的免疫功能的低下[6]。

另有研究報道焦慮和抑郁障礙(AD)對消化道腫瘤患者免疫的影響,發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤患者普遍存在AD,AD患者細胞免疫功能低下[7]。胃癌患者焦慮和抑郁情緒反應對免疫調(diào)節(jié)功能的影響研究結(jié)果表明,焦慮患病率37%(33/89),SAS標準分均值明顯高于正常人;抑郁患病率33%(29/89),SDS標準分均值明顯高于正常人。焦慮、抑郁情緒胃癌患者的血清IgA、IgM,外周血淋巴細胞亞群中的 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8,淋巴因子IL-2和TNF-α均明顯低于無不良情緒者。提示胃癌患者有較明顯的焦慮和抑郁情緒表現(xiàn),這兩種不良情緒與患者免疫調(diào)節(jié)功能密切相關[8]。

以慢性束縛制動法建立的慢性心理應激模型實驗觀察,應激組大鼠血清皮質(zhì)醇含量顯著高于對照組,而IL-2、IL-6、IL-8含量顯著低于對照組,結(jié)果提示,慢性心理應激可引起大鼠釋放過量皮質(zhì)醇,使大鼠免疫功能受到抑制[1]。電刺激心理應激箱誘發(fā)心理應激模型研究結(jié)果證明心理應激后交感-腎上腺髓質(zhì)軸與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸之間有內(nèi)在聯(lián)系。交感神經(jīng)興奮可損傷電刺激心理應激模型小鼠的細胞免疫功能,而運用六羥多巴胺后的應激組較單純應激組NK細胞活性增大、淋巴細胞轉(zhuǎn)化率升高,故阻斷外周交感神經(jīng)有明顯保護心理應激小鼠的細胞免疫功能作用[9]。以定時喂水訓練大鼠空瓶刺激為情緒性心理應激原,研究情緒應激對大鼠特異性原發(fā)體液免疫反應的影響及其可能的作用機制。結(jié)果表明,每次10分鐘、共14次的情緒應激顯著降低大鼠抗特異性抗原OVA的抗體(IgG)水平和脾臟指數(shù),而顯著增高血腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)酮水平。研究還發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素和抗特異性抗原OVA的抗體水平呈顯著負相關。該研究證實了情緒性心理應激對大鼠體液免疫功能的抑制作用,并提示交感神經(jīng)系統(tǒng)可能參與了此免疫調(diào)節(jié)作用[10]。慢性心理應激實驗(Subordinate colony housing test,CSCT)刺激小鼠 19天,觀察結(jié)果顯示,動物體重減輕,胸腺萎縮,腎上腺萎縮,血漿去甲腎上腺素增加,焦慮行為增加。同時下丘腦室旁核CRHmRNA、白天相皮質(zhì)酮以及酪氨酸羥化酶在結(jié)腸組織表達均增加。腸系膜淋巴結(jié)分泌促炎和抗炎細胞因子在CSC實驗后增加。提示慢性心理應激可改變神經(jīng)-內(nèi)分泌和免疫功能[11]。利用小站臺水環(huán)境誘發(fā)的應激模型,觀察站臺12h、24h、48h和對照組在站臺前后動物一般行為、胸腺和脾臟重量與指數(shù)的變化狀況。結(jié)果應激使小鼠的一般情況發(fā)生改變,表現(xiàn)為體重減輕,易受驚嚇,高度緊張,攻擊性增強,呼吸急促,對外界環(huán)境干擾敏感度低,修飾行為減少,體能水平逐漸降低,運動能力逐漸下降及性激素水平的下降,提示該模型在應激狀態(tài)下免疫功能降低[12]。冷應激也可視為一種心理應激,在持續(xù)兩周冷應激后對大鼠機體免疫系統(tǒng)的影響結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①應激組白細胞介素1β、自然殺傷細胞、CD57水平顯著低于對照組;②應激組皮質(zhì)酮水平明顯高于對照組,提示冷應激能使大鼠的免疫功能受到影響[13]。

2 心理應激與免疫增強

應激時也可表現(xiàn)為免疫功能的增強,臨床上觀察到良好的精神狀態(tài)可使惡性腫瘤病人的存活時間延長。應激時免疫功能的增強可能與一些垂體激素(除 ACT H外)的釋放增多有關。如PRL在應激時釋放增加,可增強體液免疫;GH釋放增加可增加NK細胞活性[14-15]。

有研究指出放松訓練可增強天然殺傷細胞活性,這表明某些應對活動會增強免疫系統(tǒng)功能,但其機制尚不清楚,認為它可能與面臨應激的類型和應激發(fā)生的時間有關[16]。

有研究報告,心理應激方法和力竭運動方法分別處理后,各訓練組動物安排在最后一次訓練后24h與對照組大鼠同步處死,測定大鼠血清中血尿素氮含量及全血細胞的數(shù)量。研究結(jié)果：力竭運動使血尿素氮升高,力竭運動及心理應激使血清中白細胞數(shù)略高,單核細胞百分比、中性粒細胞數(shù)、中性粒細胞百分比有升高趨勢。說明運動及心理應激條件下,機體調(diào)動了非特異性免疫的防御機制[17]。

3 心理應激與免疫抑制/增強

新近的實驗研究表明,重要應激激素糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GCs)和兒茶酚胺(Catecholamines,CAs),可作用于抗原遞呈細胞和 T輔助1細胞(Th1)抑制IL-12,TNF-α,INF-γ的合成,另可通過T輔助2細胞(Th2)上調(diào)IL-10,IL-4,IL-13和TGF-β的合成,即對具有雙潛能的T輔助細胞(Th1和Th2表型)有不同影響[18]。因此,通過這一機制可以選擇性地抑制Th1-細胞免疫軸和轉(zhuǎn)向依賴Th2介導的細胞免疫,即是抑制細胞免疫和增強體液免疫,而不是廣泛的免疫抑制[19]。研究表明,急性應激、慢性應激,過度鍛煉,慢性感染、重癥抑郁和動脈粥樣硬化等均表現(xiàn)出促炎/抗炎和Th1/Th2平衡失調(diào)的特征。應激系統(tǒng)的高反應和低反應,和神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫功能的失調(diào)均與“抗炎反饋系統(tǒng)”和促炎細胞因子的高反應性有關。因此,應激激素誘導的免疫抑制或增強和Th細胞因子的合成可能是應激相關疾病,免疫相關疾病等的重要機制[20]。

4 結(jié)語

綜上,心理應激對免疫功能的影響涉及到中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)共同作用,機理十分復雜。軍事、運動、情緒異常等各種心理性應激均可導致機體免疫功能的下降,從而降低機體對疾病的防御能力;個體的應付方式、個性特征等方面的差異是造成應激免疫反應差異的重要中介,個體可以通過有意識的心理干預(放松訓練、積極思考、穩(wěn)定情緒等)、適當?shù)捏w育鍛煉等減弱應激免疫反應的強度,增強免疫能力。因此,在心理應激過程中維護神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫功能的平衡,對于增強機體防御能力、提高人類生活質(zhì)量具有重要意義。

1 朱玲勤,楊惠芳,張銀娥,等.慢性心理應激對實驗大鼠行為和免疫功能的影響[J].寧夏醫(yī)學院學報,2007,29(4)：376-378.

2 金惠銘,王建枝.病理生理學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社(第六版),2004,1：144-152.

3 程傳苗,李兆申,黃文,等.軍事應激對軍人心理和免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響[J].解放軍醫(yī)學雜志,2007,32(3)：189-190.

4 張劍,陳佩杰,莊潔,等.心理應激和心理訓練對不同特質(zhì)焦慮運動員免疫指標的影響[J].中國運動醫(yī)學雜志,2000,19(2)：177-178.

5 黨輝.心理應激對網(wǎng)球運動員免疫球蛋白變化的實驗研究[J].陜西教育學院學報,2008,24(1)：122-125.

6 肖春梅.中小負荷運動及慢性情緒應激對免疫機能的影響[J].北京體育大學學報,2007,7(30)：919-921.

7 魏永長,南克俊,周芙玲,等.焦慮和抑郁障礙對消化道腫瘤患者生活質(zhì)量及細胞免疫的影響[J].第四軍醫(yī)大學學報,2005,26(7)：650-653.

8 馮德月,劉麗萍,林志芳.焦慮和抑郁情緒對胃癌患者免疫功能的影響[J].中國基層醫(yī)藥,2005,12(9)：1179-1181.

9 吳振宇,張云,肖健,等.阻斷交感神經(jīng)及加味逍遙丸對心理應激小鼠免疫功能的影響[J].中國行為醫(yī)學科學,2006,15(1)：7-9.

10 邵楓,林文娟,王瑋雯.心理應激的免疫抑制作用及其與神經(jīng)內(nèi)分泌反應的相關性[J].心理學報,2001,33(1)：43-47.

11 Reber SO,Birkeneder L,Veenema AH,et al.Adrenal insufficiency and colonic inflammation after a novel chronic psycho-social stress paradigm in mice：Implications and Mechanisms[J].Endocrinology,2007,148(2)：670-682.

12 葉火林,楊軍平,邱麗瑛,等.小站臺水環(huán)境應激不同時間對小鼠免疫功能及性激素水平的影響[J].放射免疫學雜志,2008,21(3)：215-217.

13 錢偉.不同負荷運動訓練對冷應激狀態(tài)大鼠機體免疫功能的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復,2007,11(17)：3370-3372.

14 韓美君,馬殿麗.心理應激過程中免疫功能變化的研究[J].中國臨床康復,2006,10(2)：189-192.

15 金花,莫雷.應激對免疫功能的影響及其調(diào)控手段[J].中國運動醫(yī)學雜志,2004,23(1)：106-110.

16 鄒正華.淺述心理應激對運動員免疫功能影響的生理物質(zhì)基礎[J].科技信息,2007,(15)：460.

17 楊曉艇,曹愛春,黃文英,等.力竭運動及慢性心理應激對白細胞數(shù)量及構(gòu)成成分的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復,2007,11(17)：3361-3363.

18 Elenkov IJ.Glucocorticoids and the Th1/Th2 balance[J].Ann N Y Acad Sci,2004,1024：138-46.

19 Agathocles T.The Role of Stress in the Clinical Expression of T hyroid Autoimmunity[J].Ann.N.Y.Acad.Sci,2006,1088：382–395.

20 Calcagni E,Elenkov I.Stress system activity,innate and T helper cy tokines,and susceptibility to immune-related diseases[J].Ann N Y Acad Sci,2006,1069：62-76.